PROSTAGLANDIINIT: RAKENNE, SYNTEESI, TOIMINNOT, ESTÄJÄT - BIOLOGIA - 2026

Prostaglandiineja ovat hormonien - kaltaisia aineita tuotanto ja paikalliset toimintaryhmät, erittäin lyhyt käyttöikä, joka koostuu monityydyttymättömiä rasvahappoja ja happi, jossa on laaja valikoima voimakkaita fysiologisia vaikutuksia. Niitä tuottaa suurin osa eukaryooteista, ja melkein kaikki elimet ja solutyypit.

Prostaglandiinit (lyhennetty PG) ovat nimensä velkaa siitä, että ne eristettiin ensin lampaan eturauhasesta. Ne ovat eikosanoideiksi kutsuttujen välttämättömien rasvahappojen perheen jäseniä, jotka viittaavat niiden ominaisuuteen, että niillä on 20 hiiltä (kreikan juuri "eikosi", jota käytetään tämän termin muodostamiseen, tarkoittaa kaksikymmentä).

Lähde: Calvero.

Monitoiminnallisuudesta huolimatta kaikilla prostaglandiineilla on sama perusmolekyylirakenne. Ne ovat peräisin arakidonihaposta, joka puolestaan ​​on johdettu solukalvojen fosfolipideistä.

Tarvittaessa ne vapautetaan, käytetään ja hajoutetaan inaktiivisiksi yhdisteiksi, kaikki ilman kulkeutumista kudoksista, joissa ne syntetisoidaan.

Prostaglandiinit eroavat hormonista seuraavilla: 1) niitä ei tuoteta erikoistuneissa rauhasissa; ja 2) niitä ei saa varastoida eikä kuljettaa kaukana synteesikohdasta. Tämä viimeinen tosiasia johtuu siitä, että ne hajoavat muutamassa sekunnissa. Niitä kutsutaan kuitenkin joskus autokoideiksi tai kudoshormoneiksi.

Historia

Vuonna 1930 R. Kurzrok ja CC Lieb kertoivat, että ihmisen kohdun endometrium supistui rytmisesti ja rentoutuneena altistuessaan siemennesteelle. Vuonna 1935 Yhdysvaltain von Euler kertoi, että tämäntyyppinen supistuminen johtui tähän mennessä tuntemattoman tyydyttymättömän lipidin tyypistä, jota hän kutsui prostaglandiiniksi.

1957, S. Bergström ja J. Sjövall raportoitiin ensimmäistä kertaa synteesiä arakidonihaposta ja eristäminen sen kiteinen muoto prostagandin (PGF _2α). Vuonna 1960, nämä kirjoittajat ilmoittivat puhdistettiin toisen prostaglandiini (PGE ₂).

Välillä 1962 ja 1966, joukkueiden S. Bergström (yhteistyössä B. Samuelsson) ja DA van Dorp ilmoittivat saavutettu synteesi PGE ₂ arakidonihaposta ja joka on selvitetty kiderakenteet PGF _2α ja PGE ₂.

Nämä löytöt mahdollistivat prostaglandiinien synteesin riittävissä määrin farmakologisten tutkimusten suorittamiseksi. Vuonna 1971 JR Vane kertoi, että aspiriini ja ei-steroidiset anti-inflammatoriset aineet estävät prostaglandiinisynteesiä.

Prostaglandiinitutkimuksistaan ​​S. von Euler vuonna 1970 ja S. Bergström, B. Samuelsson ja R. Vane vuonna 1982 saivat Nobelin lääketieteen ja fysiologian palkinnon.

Rakenne

Prostaglandiinit ovat peräisin hypoteettisesta lipidistä, nimeltään prostanoiinihappo, jossa on 20 hiiliatomia, joista 8 - 12 numeroidut muodostavat syklopentaanirenkaan ja 1 - 7 ja 12 - 20 muodostavat vastaavat ketjut rinnakkaisia ​​(kutsutaan R1 ja R2), jotka alkavat mainitusta renkaasta.

Prostaglandiineja on vähintään 16, enimmäkseen merkitty lyhenteellä PG, johon lisätään kolmas kirjain (A - I), joka merkitsee syklopentaanirenkaan substituentteja, ja alaindeksi, joka koostuu määrästä, joka osoittaa sidosten määrän kaksinkertaistuu R1: ssä ja R2: ssa, ja joskus myös symbolilla, joka osoittaa muita rakenteellisia yksityiskohtia.

Substituentit syklopentaanirenkaassa voivat olla esimerkiksi: A = a, p-tyydyttymättömät ketonit (PGA); E = p-hydroksiketonit (PGE); F = 1,3-diolit (PGF). PGA - PGI ovat prostaglandiinien primaariryhmät.

Tapauksessa PGF ₂, lyhenne osoittaa, että se on ryhmä, F prostaglandiini kaksi kaksoissidosta R1 ja R2. PGF- _a: n tapauksessa α ilmaisee, että hiilen 9 OH-ryhmä on syklopentaanirenkaan samalla puolella kuin R1, kun taas PGF- _{p: ssä}, p osoittaa päinvastaista.

Synteesi

Prostaglandiinien synteesi lisääntyy vasteena ärsykkeille, jotka hajottavat solukalvoja, kuten kemialliset ärsyttäjät, infektiot tai mekaaniset vammat. Tulehdusvälittäjät, kuten sytokiinit ja komplementit, laukaisevat tämän prosessin.

Hydrolyysi fosfolipaasi ₂ aiheuttaa fosfolipidien solukalvon muuntua arakidonihapon, prekursori useimpien eikosanoidien. Katalyysin syklo-(COX-entsyymejä), jota kutsutaan myös prostaglandiini H-syntetaasien, muuntaa arakidonihapon PGH ₂.

Ihmisen solut tuottavat kaksi syklo-oksigenaasien isoformia, COX-1 ja COX-2. Näillä on 60-prosenttinen homologia aminohappotasolla ja ne ovat samankaltaisia ​​kolmiulotteisessa rakenteessa, mutta niitä kuitenkin koodaavat eri kromosomien geenit.

COX-1 ja COX-2 katalysoivat kaksi reaktion vaiheet: 1) muodostamisen syklopentaanirenkaan ja lisäksi kaksi O ₂ -molekyylien muodostamiseksi PGG: ₂; 2) konversio hydroperoksidin ryhmä OH-ryhmä, jolloin muodostuu PGH ₂. Vaikutuksesta muiden entsyymien, PGH ₂ muunnetaan prostaglandiineja.

Huolimatta samojen reaktiovaiheiden katalysoinnista, erot solujen sijainnissa, ilmentymisessä, säätelyssä ja substraattivaatimuksissa COX-1: n ja COX-2: n välillä määräävät, että kukin aloittaa rakenteellisesti ja toiminnallisesti erilaisten prostaglandiinien synteesin.

ominaisuudet

Koska niiden toimintatapojen ja fysiologisten vaikutusten kirjo on erittäin laaja, on vaikea laatia tyhjentävä ja yksityiskohtainen luettelo prostaglandiinien toiminnoista.

Yleensä nämä toiminnot voidaan luokitella kahden osallistuvan COX-entsyymin perusteella (äskettäin kolmannen COX-entsyymin olemassaolo on nostettu esiin).

COX-1 edistää kehon päivittäisessä homeostaasissa välttämättömien prostaglandiinien synteesiä, jotka moduloivat ruuansulatuksen ja hengityselinten lihaksen verenvirtausta, supistumista ja rentoutumista, lämpötilaa, mahalaukun ja suoliston limakalvojen lisääntymistä, verihiutaleiden toiminta ja antitrombogeneesi.

COX-2 edistää prostaglandiinien ohimenevää synteesiä, joita tarvitaan mahdollisissa fysiologisissa prosesseissa tai sairauksien tai traumaattisten vaurioiden paranemisessa, jotka moduloivat tulehduksia, kuumetta, kipua, arpia, mukautumista munuaisstressiin, trabekulaarisen luun laskeutumista, ovulaatio, istukka, kohdun supistukset ja synnytykset.

vastaanottimet

Jotta prostaglandiinit voivat suorittaa monenlaisia ​​toimintojaan, niiden on sitoututtava kohdesolujen spesifisiin reseptoreihin (pintaproteiineihin, joihin ne sitoutuvat). Prostaglandiinien vaikutustapa on ehkä vähemmän riippuvainen niiden molekyylirakenteesta kuin näistä reseptoreista.

Kaikissa kehon kudoksissa on prostaglandiinireseptoreita. Vaikka näillä reseptoreilla on yhteisiä rakenteellisia piirteitä, ne osoittavat spesifisyyttä prostaglandiinien primaariryhmille.

Esimerkiksi PGE ₂ sitoutuu reseptoreihin DP, EP _1, EP ₂, EP _3, ja EP ₄; PGI ₂ sitoutuu IP-vastaanottimeen; PGF _{2 α}, sitoutuu FP-reseptoriin; TXA ₂ sitoutuu TP-reseptoriin.

Prostaglandiinit ja nämä reseptorit toimivat yhdessä ryhmän kanssa säätelymolekyylejä, joita kutsutaan G-proteiineiksi, jotka kykenevät lähettämään signaaleja solukalvojen läpi, jota kutsutaan transduktioksi.

G-proteiinit toimivat monimutkaisen molekyylimekanismin kautta kytkiminä, jotka voidaan kytkeä päälle tai pois päältä.

Tulehdus

Neljä klassista tulehduksen oiretta on turvotus, punoitus, korkea lämpötila ja kipu. Tulehdus on immuunijärjestelmän reaktio mekaanisiin traumaihin, kemiallisiin tekijöihin, palovammoihin, infektioihin ja erilaisiin patologioihin. Se on mukautus, joka yleensä antaa kudoksille parantua ja palauttaa fysiologisen tasapainon.

Pysyvä tulehdus voi olla mukana kudos- ja elinvaurioiden, niveltulehduksen, syövän ja autoimmuunisairauksien, sydän- ja verisuonisairauksien sekä neurodegeneratiivisten sairauksien kehittymisessä. Kolmella prostaglandiinilla, erityisesti PGE _{2: lla}, PGI _{2: lla} ja PGD _{2: lla}, on keskeinen rooli tulehduksen kehittymisessä ja kestossa.

PGE ₂ on yleisimmin ja toiminnallisesti monimuotoisin prostaglandiini. Se on erittäin kiinnostava, koska se osallistuu neljään klassiseen tulehduksen oireeseen.

Se aiheuttaa turvotusta, punoitusta ja lämpötilan nousua lisäämällä valtimoiden laajentumista ja verisuonten läpäisevyyttä. Se tuottaa kipua, koska se vaikuttaa suoraan hermostoon.

PGI ₂ on voimakas verisuonia laajentava aine, jolla on suuri merkitys sydämen homeostaasin säätelyssä. Se on runsaimmin prostaglandiini niveltulehdusten nivelnesteessä. PGD ₂ on läsnä sekä hermoston ja perifeerisissä kudoksissa. Molemmat prostaglandiinit aiheuttavat akuuttia turvotusta ja kipua.

estäjät

Asetyylisalisyylihappoa (AAC) tai aspiriinia markkinoi saksalainen lääkeyhtiö Bayer vuodesta 1899 lähtien. Vuonna 1971 todettiin, että aspiriini toimii estämällä prostaglandiinisynteesiä.

AAC muodostaa asetyloimalla kovalenttisen sidoksen syklo-oksigenaasientsyymien (COX-1, COX-2) aktiivisen kohdan kanssa. Tämä reaktio on peruuttamaton ja tuottaa passiivisen AAC-COX-kompleksin. Tässä tapauksessa solujen on tuotettava uusia COX-molekyylejä prostaglandiinien tuotannon jatkamiseksi.

Prostaglandiinituotannon estäminen vähentää niiden aiheuttamaa tulehdusta ja kipua. Vaikutetaan kuitenkin myös muihin tärkeisiin toimintoihin.

Prostaglandiinit moduloivat mahalaukun limakalvon uudistumista, joka suojaa mahaa omilta hapoilta ja entsyymeiltä. Tämän limakalvon eheyden menetys voi aiheuttaa haavaumia.

AAC: n lisäksi monet muut epästeroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet (NSAID) toimivat estämällä prostaglandiinisynteesiä inaktivoimalla COX-entsyymejä.

Useita yleisesti käytössä olevia tulehduskipulääkkeitä (jotkut niiden kauppanimistä suluissa) ovat: asetaminofeeni tai parasetamoli (Tylenol ^®), diklofenaakki (Voltaren ^®), etodolaki (Lodine ^®), ibuprofeeni (Motrin ^®), indometatsiini (Indocin ^®), ketoprofeeni (Orudis ^®), meloksikaami (Movimex ^®), naprokseeni (Naprosyn ^®), piroksikaami (Feldene ^®).

Liittyvät sairaudet

Prostaglandiinien tuotannon ja toiminnan häiriöt liittyvät lisääntymisongelmiin, tulehduksellisiin prosesseihin, sydän- ja verisuonisairauksiin ja syöpään.

Prostaglandiinit ovat erittäin tärkeitä seuraavissa asioissa: 1) sileän lihaksen supistuminen ja tulehdus, joka vaikuttaa kuukautiskierron ja synnytyksen aikana; 2) immuunivaste, joka vaikuttaa munasolun istutukseen ja raskauden ylläpitämiseen; 3) verisuoniääni, joka vaikuttaa verenpaineeseen raskauden aikana.

Lisääntymisongelmiin, jotka johtuvat prostaglandiinien säätelemättä jättämisestä, ovat dysmenorrhea, endometrioosi, kuukautiskipu, hedelmättömyys, keskenmeno ja raskauden hypertensio.

Prostaglandiinit säätelevät kehon tulehduksellisia prosesseja ja keuhkoputkien supistumista. Kun tulehdus kestää normaalia pidempään, nivelreuma, uveiitti (silmätulehdus) ja erilaiset allergiset sairaudet, mukaan lukien astma, voivat kehittyä.

Prostaglandiinit kontrolloivat sydänverisuonten homeostaasia ja verisuonisolujen aktiivisuutta. Kun prostaglandiiniaktiivisuus on puutteellista, voi esiintyä sydänkohtauksia, tromboosia, trombofiliaa, epänormaaleja verenvuotoja, ateroskleroosia ja perifeerisiä verisuonitauteja.

Prostaglandiineilla on immunosuppressiivisia vaikutuksia ja ne voivat aktivoida syöpää aiheuttavia aineita edistäen syövän kehittymistä. COX-2-entsyymin yliekspressio voi nopeuttaa kasvaimen etenemistä.

Kliininen käyttö

Prostaglandiinit puhkesivat kliiniseen kohtaukseen vuonna 1990. Ne ovat välttämättömiä glaukooman hoidossa, koska niiden voimakas kyky alentaa silmänsisäistä painetta.

Prostasykliini (PGF ₂) on tehokkain olemassa oleva verihiutaleiden aggregaation estäjä. Se hajottaa myös verenkiertoelimistössä jo olevat verihiutaleiden aggregaatiot. Prostasykliini on hyödyllinen keuhkoverenpainepotilaiden hoidossa.

Synteettisiä PGE _{1: tä} ja PGE _{2: ta} käytetään synnyttämään synnytystä. PGE _{1: tä käytetään} myös pitämään arteriosus-kanava avoimena lapsuuden synnynnäisessä sydänsairaudessa.

Hoito eksogeenisillä prostaglandiineilla voi auttaa tapauksissa, joissa endogeenisten prostaglandiinien tuotanto on puutteellista.

Esimerkkejä prostaglandiineista

PGE ₂ on prostaglandiini läsnä enemmän erilaisia kudoksia, siis se on erittäin vaihdellut toimintoja. Se osallistuu kivun, vasodilataation (suojaa iskemiaa vastaan) ja keuhkoputkien supistumisen torjuntaan, mahalaukun suojaukseen (moduloi hapon eritystä ja veren virtausta vatsasta), liman tuotantoon ja kuumeeseen.

Kohdun limakalvolla, pitoisuus PGE ₂ kasvaa luteaalivaiheen kuukautiskierto, saavuttaa sen maksimi kuukautisten aikana, mikä osoittaa, että tämä prostaglandiini on tärkeä rooli naisen hedelmällisyyttä.

PGD _{2: ta} on läsnä keskushermostossa ja perifeerisissä kudoksissa. Sillä on homeostaattinen ja tulehduksellinen kyky. Se osallistuu unen hallintaan ja kivun havaitsemiseen. Se on mukana Alzheimerin taudissa ja astmassa.

PGF _{2 α: ta} on läsnä keuhkoputkien, verisuonten ja kohtuun. Se osallistuu keuhkoputkien supistumiseen ja verisuonten sävyyn. Se voi aiheuttaa abortteja.

Tromboksaanien ₂ ja B- ₂ (TxA ₂, TxB ₂) ovat prostaglandiinien läsnä verihiutaleissa. Prostasykliini (PGF ₂) on valtimoiden endoteelissä läsnä oleva prostaglandiini.

TxA ₂ ja TxB ₂ ovat vasokonstriktoreja edistäviä trombosyyttiaggregaatiota. PGF ₂ on päinvastainen. Verenkierron homeostaasi riippuu näiden prostaglandiinien välisestä vuorovaikutuksesta.

Viitteet

1. Curry, SL 2005. Ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet: katsaus. American Animal Hospital Associationin lehti, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. Tulehduskipulääkkeet: Uusien temppujen oppiminen vanhoista lääkkeistä. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Farmakologian periaatteet: lääkehoidon patofysiologiset perusteet. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandiinit ja sydänjärjestelmä: katsaus ja päivitys. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandiinit, leukotrieenit ja muut eikosanoidit - biogeneesistä kliiniseen käyttöön. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandiinit terveydessä ja sairauksissa: yleiskatsaus. Seminaareja niveltulehduksesta ja reumasta, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandiinit ja vastaavat aineet. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandiinit ja tulehdus. Arterioskleroosi, tromboosi ja verisuonibiologia, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandiinit ja niiden tyypit. PharmaTutor, 2; 31-37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Biokemian perusteet - elämä molekyylitasolla. Wiley, Hoboken.