SUKKINAATTIDEHYDROGENAASI: RAKENNE, TOIMINTA, SÄÄTELY, SAIRAUDET - BIOLOGIA - 2026

S uccinatodehydrogenaasi (SDH), joka tunnetaan myös nimellä elektronin kuljetusketjun kompleksi II, on mitokondriaalinen proteiinikompleksi, jolla on entsymaattista aktiivisuutta ja joka toimii sekä Krebs-syklissä että elektronien kuljetusketjussa (soluhengitys).

Se on entsyymi, jota on läsnä kaikissa aerobisissa soluissa. Eukaryooteissa se on kompleksi, joka liittyy läheisesti mitokondriaaliseen sisäkalvoon, kun taas prokaryooteissa sitä löytyy plasmamembraanista.

Mitokondriaalisen sukkinaattidehydrogenaasikompleksin yleiskaavio (Lähde: Itse, perustuu Fvasconcellos -vektorisaatioon. / Julkinen omistus, Wikimedia Commonsin kautta)

Sukkinaattidehydrogenaasikompleksi, joka löydettiin noin vuonna 1910 ja puhdistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1954 Singerin ja Kearneyn toimesta, on tutkittu laajasti useista syistä:

- toimii sekä Krebs-syklissä (sitruunahapposykli tai trikarboksyylihapposykli) että elektronin kuljetusketjussa (katalysoi sukkinaatin hapettumista fumaraatiksi)

- sen aktiivisuutta säätelevät erilaiset aktivaattorit ja estäjät ja

- on kompleksi, joka liittyy: rautaan, joka ei ole sitoutunut hemoryhmään, labiileihin rikki- ja flaviini-adeniinidinukleotideihin (FAD)

Sitä koodaa ydingenomi ja on osoitettu, että mutaatiot neljässä geenissä, jotka koodaavat jokaista sen alayksikköä (A, B, C ja D), johtavat erilaisiin kliinisiin kuviin, ts. Ne voivat olla melko negatiivisia ihmisten fyysisestä koskemattomuudesta.

Rakenne

Sukkinaattidehydrogenaasientsyymikompleksi koostuu neljästä alayksiköstä (heterotetrameeri), jota koodaa ydingenomi, mikä tekee siitä elektronien kuljetusketjun ainoan oksidatiivisen fosforylointikompleksin, jolla ei ole mitokondriogenomin koodaamia alayksiköitä.

Lisäksi tämä kompleksi on ainoa, joka ei pumppaa protoneja sisäisen mitokondriaalikalvon läpi katalyyttisen vaikutuksensa aikana.

Sian sydänsolujen entsymaattisella kompleksilla tehtyjen tutkimusten mukaan sukkinaattidehydrogenaasikompleksi koostuu:

- hydrofiilinen " pää ", joka ulottuu sisäisestä mitokondriaalisesta kalvosta mitokondriaaliseen matriisiin ja

- hydrofobinen " häntä ", joka on upotettu mitokondriaaliseen sisäkalvoon ja jolla on pieni segmentti, joka työntyy mitokondrioiden liukoiseen membraanitilaan

Sukkinaattidehydrogenaasikompleksin rakenne (Lähde: Zephyris englanninkielisessä Wikipediassa / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) Wikimedia Commonsin kautta)

Hydrofiilisen osan rakenne

Hydrofiilinen pää koostuu SdhA (70 kDa) ja SdhB (27 kDa) alayksiköistä (Sdh1 ja Sdh2 hiivassa) ja tämä käsittää kompleksin katalyyttisen keskuksen.

SdhA- ja SdhB-alayksiköt sisältävät redox-kofaktorit, jotka osallistuvat elektronien siirtoon kohti ubikinonia (koentsyymi Q10, molekyyli, joka kuljettaa elektroneja hengityskompleksien I, II ja III välillä).

SdhA-alayksiköllä on kofaktori FAD (koentsyymi, joka osallistuu hapetus-pelkistysreaktioihin), joka on kovalenttisesti kiinnittynyt rakenteeseensa, suoraan sukkinaatin (entsyymin pääalusta) sitoutumiskohtaan.

SdhB-alayksikössä on 3 rauta- (Fe-S) keskusta, jotka välittävät elektronien siirtymistä ubikinoniin. Yksi keskuksista, 2Fe-2S, on lähellä SdhA-alayksikön FAD-kohtaa ja muut (4Fe-4S ja 3Fe-4S) ovat ensimmäisen vieressä.

Erityisesti rakennetutkimukset osoittavat, että SdhB-alayksikkö muodostaa rajapinnan hydrofiilisen katalyyttisen domeenin ja kompleksin membraanin ”ankkuri” (hydrofobinen) domeenin välillä.

Hydrofobisen osan rakenne

Kompleksin membraanidomeeni, kuten on todettu, koostuu SdhC (15 kDa) ja SdhD (12-13 kDa) alayksiköistä (Sdh3 ja Sdh4 hiivassa), jotka ovat kiinteitä membraaniproteiineja, joista kukin muodostuu kolmesta kalvon läpi kulkevasta heliksistä..

Tämä domeeni sisältää heme b-osan, joka on kiinnitetty SdhC: n ja SdhD-alayksiköiden väliseen rajapintaan, jossa kukin tarjoaa yhden kahdesta histidiiniligandista, jotka pitävät niitä yhdessä.

Tässä entsyymissä on havaittu kaksi ubikinonin sitoutumiskohtaa: toisella on korkea affiniteetti ja toisella matala affiniteetti.

Korkean affiniteetin kohta, joka tunnetaan nimellä Qp (p proksimaalille), on mitokondriaalimatriisin kohdalla ja koostuu spesifisistä aminohappotähteistä, jotka sijaitsevat SdhB-, SdhC- ja SdhD-alayksiköissä.

Matala affiniteettikohta, jota kutsutaan myös Qd (d distaaliseksi), on sisäisen mitokondriaalisen membraanin siinä osassa, johon kompleksi asetetaan, lähempänä membraanin välistä tilaa, ts. Kauempana organellimatriisista.

Kokonaisuutena kokonaiskompleksin molekyylipaino on lähellä 200 kDa ja sen on määritetty olevan 4,2 - 5,0 nanomoolia flavinia kutakin proteiinin milligrammaa kohden ja 2 - 4 g rautaa kutakin flaviinimoolia kohti.

toiminto

Entsymaattisella monimutkaisella sukkinaattidehydrogenaasilla on tärkeä rooli mitokondrioissa, koska se ei vain osallistu Krebs-sykliin (jossa se osallistuu asetyyli-CoA: n hajoamiseen), vaan myös osa hengitysketjua, joka on välttämätöntä energian tuotannolle ATP: n muodossa.

Toisin sanoen, se on keskeinen entsyymi väliaineenvaihdunnassa ja aerobisessa ATP-tuotannossa.

- Se vastaa sukkinaatin hapettumisesta fumaraatiksi sitruunahapposyklissä

- Syöttää elektroninkuljetusketjun kompleksia III sukkinaatin hapettumisesta johdettujen elektronien kanssa, mikä auttaa vähentämään happea ja muodostamaan vettä

- Elektronikuljetus tuottaa sähkökemiallisen gradientin sisäisen mitokondriaalikalvon läpi, mikä suosii ATP-synteesiä

Vaihtoehtoisesti elektroneja voidaan käyttää pelkistämään molekyylejä ubikinonipoolista tuottaen pelkistäviä ekvivalentteja, jotka ovat tarpeen sellaisten superoksidianionien pelkistämiseksi, jotka ovat peräisin samasta hengitysketjusta tai tulevat ulkoisista lähteistä.

Sukkinaattidehydrogenaasikompleksi (Lähde: Johnhfst / Public domain, Wikimedia Commonsin kautta)

Kuinka se toimii?

Kompleksin A-alayksikkö (se, joka on kovalenttisesti sitoutunut koentsyymiin FAD) sitoutuu substraatteihin, fumaraattiin ja sukkinaatteihin, samoin kuin niiden fysiologisiin säätelijöihin, oksaaloasetaattiin (kilpaileva estäjä) ja ATP.

ATP syrjäyttää sidoksen oksaloasetaatin ja SDH-kompleksin välillä, ja sitten elektronit, jotka "kulkevat" sukkinaatista SdhA-alayksikköön, siirretään SdhB-alayksikössä oleviin rauta- ja rikkiatomiryhmiin SdhB-alayksikön avulla koentsyymi FAD.

B-alayksiköstä nämä elektronit saavuttavat SdhC- ja SdhD-alayksiköiden hemeb-kohdat, mistä ne "kuljetetaan" kinonikoentsyymeihin kinonien sitoutumiskohtiensa kautta.

Elektronien virtaus sukkinaatista näiden kuljettajien läpi ja lopulliseen vastaanottajaan, joka on happi, kytketään 1,5 ATP-molekyylin synteesiä kohti kutakin elektroniparia fosforyloinnin kautta, joka on kytketty hengitysketjuun.

Entsyymivauriot

Sukkinaattidehydrogenaasikompleksin A-alayksikköä koodaavan geenin mutaatioiden on raportoitu aiheuttavan enkefalopatioita lapsenkengissä, kun taas B-, C- ja D-alayksiköitä koodaavien geenien mutaatioihin on liitetty kasvaimen muodostuminen.

Säätö

Sukkinaattidehydrogenaasikompleksin aktiivisuutta voidaan säädellä translaation jälkeisillä modifikaatioilla, kuten fosforylaatiolla ja asetyloinnilla, vaikkakin aktiivisen kohdan estäminen voi tapahtua.

Joidenkin lysiinitähteiden asetylointi voi vähentää tämän entsyymin aktiivisuutta ja tämän prosessin suorittaa deasetylaasientsyymi, joka tunnetaan nimellä SIRT3; fosforylaatiolla on sama vaikutus entsyymiin.

Näiden modifikaatioiden lisäksi SDH-kompleksia säätelevät myös Krebs-syklin välituotteet, erityisesti oksoasetaatti ja sukkinaatti. Oksaloasetaatti on voimakas estäjä, kun taas sukkinaatti edistää oksaaloasetaatin dissosiaatiota, toimien aktivaattorina.

Sukkinaattidehydrogenaasin puute

Sukkinaattidehydrogenaasinpuutos on mitokondrioiden hengitysketjun epänormaalisuus tai häiriö. Tämä puute johtuu mutaatioista SDHA (tai SDHAF1), SDHB, SDHC ja SDHD geeneissä.

Eri tutkimukset ovat osoittaneet homotsygoottiset ja heterotsygoottiset mutaatiot näissä geeneissä, erityisesti SDHA: ssa. Näiden geenien mutaatiot aiheuttavat aminohapposubstituutioita proteiinissa (missä tahansa SDHA-alayksikössä, B, C tai D) tai koodaavat muuten epänormaalisti lyhyitä proteiineja.

Tämän seurauksena aminohapposubstituutiot ja epänormaalin lyhyet proteiinikoodaukset johtavat SDH-entsyymin häiriöihin tai muutoksiin aiheuttaen mitokondrioiden optimaalisen kyvyn tuottaa energiaa epäonnistumisen. Tätä tutkijat kutsuvat mitokondrioiden hengitysketjun häiriöksi.

Tämä häiriö voidaan ilmaista fenotyyppisesti ihmisillä monin tavoin. Tunnetuimpia ovat: kielten puute tai puutteellinen kehitys, spastinen kvadriplegia, tahattomat lihasten supistukset (dystonia), lihasheikkous ja kardiomyopatiat muiden liittyvien ongelmien joukossa.

Joillekin sukkinaattidehydrogenaasipuutospotilaille voi kehittyä Leighin tauti tai Kearns-saire-oireyhtymä.

Kuinka de vedyssukkinaattivaje havaitaan?

Tietyt tutkimukset ehdottavat kvalitatiivisten histokemiallisten testien ja analyysien sekä hengitysketjun kvantitatiivisten, entsymaattisten biokemiallisten analyysien käyttöä. Toiset puolestaan ​​ehdottavat täydellistä monistamista tutkittavien alayksiköiden eksonien polymeraasiketjureaktion (PCR) avulla ja sitten vastaavan sekvensoinnin.

Trikarboksyylihapposykli (Krebs-sykli). Otettu ja toimitettu: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (espanjaksi kääntänyt Alejandro Porto).

Liittyvät sairaudet

Mitokondriaalisen hengitysketjun häiriöistä johtuen sukkinaattidehydrogenaasin puutteesta johtuu suuri joukko fenotyyppisiä ilmentymiä. Oireyhtymien tai sairauksien yhteydessä keskustellaan kuitenkin seuraavista.

Leigh-oireyhtymä

Se on etenevä neurologinen sairaus, joka liittyy ydingenomin mutaatioihin (tässä tapauksessa sukkinaattidehydrogenaasiin), jotka vaikuttavat pyruvaattidehydrogenaasikompleksiin oksidatiivisen fosforylaatioreitin asti.

Oireet ilmenevät ennen yksilön ensimmäisen vuoden ikää, mutta epätyypillisissä tapauksissa ensimmäiset oireet on havaittu murrosiän aikana.

Yleisimmin havaittuja oireita ovat: hypotonia, jossa päähavainnot menettävät, tahattomat liikkeet, toistuva oksentelu, hengitysvaikeudet, kyvyttömyys liikuttaa silmämunaa, pyramidaaliset ja ekstrapyramidaaliset merkit. Kohtaukset eivät ole kovin yleisiä.

On mahdollista, että tauti voidaan havaita prenataalisissa diagnooseissa. Ei ole tunnettua parannus- tai erityishoitoa, mutta jotkut asiantuntijat suosittelevat hoitoja tietyillä vitamiineilla tai kofaktoreilla.

Ruoansulatuskanavan stroomakasvain (GIST)

Yleisesti kutsutaan GIST, se on eräs maha-suolikanavan kasvain, joka yleensä kehittyy alueilla, kuten mahassa tai ohutsuolessa. Näiden syyn uskotaan johtuvan tietystä ryhmästä erittäin erikoistuneita soluja, joita kutsutaan ICC-soluiksi tai Cajalin interstitiaalisoluiksi.

Muita GIST-syitä koskevia näkökohtia ovat mutaatiot tietyntyyppisissä geeneissä, jotka joidenkin kirjoittajien mukaan aiheuttavat 90% kasvaimista. Mukana olevat geenit ovat: KIT-, PDGFRA-, sukkinaattidehydrogenaasi (SDH) -geenit - puutteelliset.

Sukkinaattidehydrogenaasi (SDH) - puutteellinen, esiintyy pääasiassa nuorilla naisilla, tuottaa kasvaimia vatsassa ja metastasoi suhteellisen usein imusolmukkeisiin. Pieni prosenttiosuus esiintyy lapsilla, ja useimmissa tapauksissa se johtuu SDHB-alayksikön ilmaisun puutteesta.

Kearns-Sayren oireyhtymä

On todettu, että joillakin potilailla, joilla on sukkinaattidehydrogenaasin puutteita, voi ilmetä Kearns-Sayren oireyhtymä. Tämä sairaus liittyy mitokondriohäiriöihin, ja sille on ominaista silmämunien liikkumisen puuttuminen.

Tämän taudin muita piirteitä ovat pigmentosalan verkkokalvontulehdus, kuurous, kardiomyopatia ja keskushermostohäiriöt. Nämä oireet nähdään yleensä ennen kuin potilas täyttää 20 vuotta. Tälle tilalle ei ole tiedossa synnytystä edeltävää diagnoosia.

Tätä tautia ei myöskään tunneta parannuskeinona. Hoito on lievittävää, ts. Se toimii vain vähentämään sairauden vaikutuksia, ei paranna sitä. Toisaalta, vaikka se riippuu vaurioituneiden elinten lukumäärästä ja saadusta lääkärinhoidosta, elinajanodote on suhteellisen normaali.

Viitteet

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Nisäkkään sukkinaattidehydrogenaasi. Julkaisussa Methods in enzymology (osa 53, sivut 466-483). Academic Press.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, ja Rustin, P. (2005). Sukkinaattidehydrogenaasin puutos ihmisillä. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19-20), 2317 - 2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, ja Maklashina, E. (2002). Sukkinaattidehydrogenaasi ja fumaraattireduktaasi Escherichia colista. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., ja Davis, KA (1971). Sukkinaattidehydrogenaasi. I. Puhdistus, molekyyliominaisuudet ja rakenne. Biokemia, 10 (13), 2509 - 2516.
5. Hederstedt, LARS ja Rutberg, LARS (1981). Sukkinaattidehydrogenaasi - vertaileva katsaus. Mikrobiologiset katsaukset, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Biokemian Lehninger-periaatteet. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, ja Schiffman, JD (2010). Sukkinaattidehydrogenaasi - kokoonpano, säätely ja rooli ihmisen sairaudessa. Mitokondrioni, 10 (4), 393-401.