NK-SOLUT: OMINAISUUDET, TOIMINNOT, TYYPIT, ARVOT - BIOLOGIA - 2025

NK-solut (alkaen Englanti N atural K iller solut), luonnollisten tappajasolujen tai luonnollinen sytosidisten solut, ovat eräänlainen lymfosyytin mukana vasteita luontaisen immuunijärjestelmän tai epäspesifisesti.

Nämä solut löydettiin yli 40 vuotta sitten, ja jotkut kirjoittajat kuvaavat niitä "rakeisiksi lymfosyyteiksi", jotka, toisin kuin T- ja B-lymfosyytit, osallistuvat synnynnäiseen immuunivasteeseen eivätkä suorita geneettisiä uudelleenjärjestelyprosesseja niiden iturajoissa.

Valokuva ihmisen luonnollisesta tappajasolusta (Lähde: NIAID Wikimedia Commonsin kautta)

Koska ne eivät ekspressoi kahden muun lymfosyyttiluokan yleisiä markkereita, NK-soluja kutsuttiin alun perin "tyhjiksi soluiksi". Lisätutkimukset kuitenkin osoittivat, että ne olivat lymfosyyttejä, joilla oli suuria granulosyytejä.

Nämä solut kykenevät hallitsemaan erityyppisiä kasvaimia ja mikrobi-infektioita rajoittamalla niiden leviämistä ja kudosvaurioita. Lisäksi ne voivat hajottaa erityyppisiä soluja ilman määriteltyä antigeenista stimulaatiota.

NK-solut ovat erittäin tärkeitä soluja ensimmäisessä puolustuslinjassa taudinaiheuttajia vastaan, mikä on osoitettu tutkimuksilla, joissa NK-solujen puutteelliset ihmiset voivat kärsiä tappavia infektioita lapsuudessa.

ominaisuudet

Luonnollisen tappajasolun toiminta, suhde sairauteen ja sijainti ihmiskehossa. Lähde: Kansallinen allergia- ja tartuntatauteinstituutti (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK-soluja löytyy pienemmässä osassa kuin kumpaakin muuta lymfosyyttiluokkaa (ne muodostavat 2-10% kiertävistä lymfosyyteistä), ja koska ne kuuluvat luontaiseen puolustusjärjestelmään, ajatellaan, että ne olivat ensimmäisten mukana olevien soluelementtien joukossa. monisoluisten organismien suojelemisessa.

Kuten T-lymfosyytit ja B-lymfosyytit, myös NK-solut ovat osa nisäkkään hematopoieettista järjestelmää ja ovat peräisin progenitorisista hematopoieettisista soluista, jotka ilmentävät CD34 + -membraanimarkkereita, jotka tunnetaan myös nimellä HPC-solut.

Vaikka T-lymfosyyttien tiedetään kypsyvän kateenkorvassa ja B-lymfosyytit kypsyviksi luuytimessä, yritykset HPC: n prekursorien määrittämiseksi NK: ien täydelliseksi kehitysreitiksi eivät ole olleet täysin onnistuneita; niiden tiedetään olevan vain kateenkorvasta riippumattomia.

NK-solut ekspressoivat adheesiomolekyylejä membraanin pinnalla, jotka tunnetaan nimellä CD2, LFA-1, NCAM tai CD56. Ne ilmentävät myös matalan affiniteetin reseptoreita immunoglobuliini IgG: n vakioosalle (Fc), joita kutsutaan yhteisesti FcyRIIIA: ksi tai CD16: ksi.

Sytosoliset komponentit

Luonnollisen sytosidisolun sisäosat on pakattu suuriin sytosolisiin rakeisiin, joihin on lisätty perforiinia, ransyymejä ja proteoglykaaneja.

Esiinit ovat huokosia muodostavia proteiineja, jotka "lävistävät" NK-solujen hyökkäämien solujen plasmamembraanin. Granyymit ovat toisaalta seriiniproteaaseja, jotka kulkeutuvat soluihin esiintymien muodostamien huokosten kautta ja hajoavat solunsisäisiä proteiineja.

Esiinien ja granyymien yhdistetty vaikutus johtaa virus- tai bakteeriproteiinien tuotannon pysäyttämiseen ja tartunnan saaneen solun apoptoosiin tai ohjelmoituun solukuolemaan.

ominaisuudet

Ihmisluovuttajan värillinen pyyhkäisyelektronimikroskooppi luonnollisesta tappajasolusta. Lähde: Kansallinen allergia- ja tartuntatauteinstituutti (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Luonnolliset tappajasolut toimivat "kohde-" tai "kohdesolujen" eliminoinnissa luonnollisella tavalla, toisin sanoen spontaanisti ja ilman paljon spesifisyyttä, koska ne eivät vaadi minkään tyyppistä antigeenistä alustusta.

Yksi tämän soluryhmän tärkeimmistä toiminnoista on niiden kyky tappaa kasvainsoluja, erityisesti hematopoieettisiin linjoihin kuuluvia, sekä erityyppisten virusten ja / tai bakteerien tunkeutuvia soluja.

Sen aktiivisuutta stimuloivat voimakkaasti tekijät, kuten IFN-a- ja p-interferonit, samoin kuin interleukiini IL-12.

Ansiosta, että nämä solut tuottavat joitain tärkeitä sytokiinejä immuunijärjestelmälle, NK: t osallistuvat immuunijärjestelmän säätelyyn sekä luontaisessa että adaptiivisessa tai spesifisessä järjestelmässä.

Esimerkiksi gamma-interferonin (IFN-y) tuottaminen NK-soluissa voi häiritä makrofagien osallistumista luontaiseen immuniteettiin, koska tämä molekyyli häiritsee fagosyyttisiä ja mikrobisidisia vaikutuksia.

Samanaikaisesti luonnollisten sytosidien tuottama IFN-y voi muuttaa auttajien T-solujen kokonaisten populaatioiden sitoutumista, koska IFN-y estää myös yhden populaation laajenemista ja kehitystä toiseen nähden.

NK-solut edustavat ensimmäistä puolustuslinjaa virusinfektioiden aikana, koska ne säätelevät virusten replikaatiota, kun taas sytotoksiset T-solut aktivoituvat, lisääntyvät ja erilaistuvat, mikä voi viedä yli 6 päivää.

Tyypit

NK-solupopulaatiot ovat melko heterogeenisiä, sekä fenotyyppisesti, toiminnallisesti että anatomisesti. Lisäksi sen ominaisuudet riippuvat tutkittavan organismin tyypistä.

Jyrsijöillä

Hiiren (hiiren) mallissa on kuvattu kolme erilaista luonnollisten sytosidisolujen sarjaa, jotka eroavat toisistaan ​​markkereiden CD11b ja CD27 ekspression avulla. Tässä mielessä on soluja CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + ja CD11b + CD27dull.

Yläindeksi "tylsä" viittaa "pois" tai "passiiviseksi", ja sitä käytetään tässä tapauksessa tylsän tilan kuvaamiseen hiiren solujen pinnalla.

CD11bdullCD27 + -solut eroavat kaksoispositiivisesta tyypin edeltäjästä (CD11b + CD27 +), mikä puolestaan ​​aiheuttaa kypsämpää NK-solutyyppiä jyrsijöissä: CD11b + CD27dull.

Sekä kaksinkertaisille positiivisille linjoille että CDllb + CD27 -dullijohdoille on tunnusomaista eliminoimalla niiden kohdesolut ja erittämällä sytokiini, joka tunnetaan nimellä interferoni (INF-y). Viimeksi mainitut ovat kuitenkin jotain, jota kutsutaan "toistuvaksi vanhenemiseksi".

Kolme NK-solutyyppiä jakautuvat eri kudoksiin. CD11bdullCD27 + -solut ovat pääosin imusolmukkeissa ja luuytimessä. CD11b + CD27dull-soluja on runsaasti veressä, pernassa, keuhkoissa ja maksassa; sillä välin kaksoispositiivisilla soluilla on homogeenisempi tai systeemisempi jakauma.

Ihmisillä

Ihmisten NK-solut luokitellaan myös niiden ekspressoimien pintamarkkereiden perusteella, mutta tässä tapauksessa ne erotellaan markkereiden CD56dim ja CD56bright läsnäolosta. Yläkoodit "himmeä" ja "kirkas" viittaavat vastaavasti "tummaan" ja "vaaleaseen".

Ero näiden solujen välillä on kunkin solun "kohdehaku" -ominaisuuksissa, jotka annetaan yhden tai toisen merkin läsnä ollessa.

Ihmisten ääreisveressä ja pernassa NK-solujen päätyyppi tunnetaan nimellä CD56dimCD16 +, jotka yleensä ilmentävät porfyriiniproteiinia ja ovat sytotoksisia. Ne tuottavat myös IFN-y: tä tuloksena vuorovaikutuksesta kasvainsolujen kanssa in vitro -olosuhteissa.

CD56brightCD16-soluja löytyy imusolmukkeista ja risoista, jotka porfyriinin tuottamisen sijasta erittävät sytokiini IFN-y: tä vasteena interleukiinien IL-12, IL-15 ja IL-18 stimulaatiolle.

Ihmisillä ja jyrsijöillä mandolien ja muiden sekundaaristen imusoluelinten ajatellaan olevan useimpien NK-solujen tuotanto- ja kypsytyspaikkoja.

Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että ihmisen CD56bright -solujen ja jyrsijöiden CD11dull-solujen välillä on jonkin verran samankaltaisuutta interleukiini IL-7R: n anatomisen sijainnin, fenotyyppisten ominaisuuksien, perforiinin sytosolipitoisuuden, proliferatiivisen potentiaalin ja pinta-ekspression suhteen.

Normaaliarvot

Näillä on melko lyhyt puoliintumisaika (noin 2 viikkoa) ja uskotaan, että aikuisella ihmisellä on noin 2 biljoonaa solua liikkeessä. Niitä on runsaasti veressä, pernassa ja muissa imukudoksissa ja ei-imukudoksissa.

Tutkimukset osoittavat, että normaali pitoisuus aikuisilla miehillä ja naisilla on noin 200 - 600 solua / mikrolitra testattua verta.

Aktivointi ja kypsytys

NK-soluvälitteinen syöpäsolujen tappaminen (Lähde: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW Wikimedia Commonsin kautta)

NK-solujen sytotoksisten vasteiden intensiteetti ja laatu riippuvat sytokiinien tuottamasta mikroympäristöstä ja vuorovaikutuksesta immuunijärjestelmän muiden solujen, erityisesti T-solujen, dendriittisolujen ja makrofaagien kanssa.

NK-solujen aktivoivien sytokiinien joukossa ovat interleukiinit, erityisesti IL-12, IL-18 ja IL-15; samoin kuin tyypin I interferoni (IFN-I). Interferoni ja interleukiinit ovat voimakkaita NK: ien efektoritoiminnan aktivaattoreita.

Interleukiini IL-2 osallistuu myös NK-solujen lisääntymisen, sytotoksisuuden ja sytokiinierityksen edistämiseen.

IL-15 on ratkaisevan tärkeä NK: ien erilaistumiselle, kun taas IL-2 ja IL-18 ovat välttämättömiä tällaisten solujen myöhemmälle kypsymiselle.

Aktivointiprosessi

Luonnolliset sytosidisolut aktivoituvat itsemolekyylien (prosessi, jota englanniksi kutsutaan ”itsemolekyylien tunnistamiseksi”) tunnistamisen ansiosta, jotka ilmenevät konstitutiivisesti vakaan tilan olosuhteissa.

Kalvoissaan nämä solut ekspressoivat pintaproteiinien perheen eri jäseniä, jotka sisältävät kaksi tai kolme immunoglobuliinin kaltaista domeenia solunulkoisissa osissaan ja motiiveja, jotka ovat samanlaisia ​​kuin immunoreseptorien aktivaatioalueet tyrosiinin välityksellä solun sisäisellä alueella.

Jokainen NK-solu voi ekspressoida yhtä tai useampaa näistä reseptoriproteiineista, ja kukin reseptori kykenee tunnistamaan pääluokan I histoyhteensopivuuskompleksin (MHC-I) molekyylin spesifisen muodon.

Tunnistus tämän molekyylin ja luonnollisten sytoidisten solujen pinnalla olevan reseptorin välillä johtaa kompleksin muodostumiseen runsaasti "itse" -proteiineista johdettujen peptidien kanssa.

Reseptorit ovat enimmäkseen estäviä proteiineja, jotka aktivoivat tyrosiinifosfataasin, joka estää solua lähettämästä normaaleja vasteita.

Toimintamekanismi

Luonnollisten tappajasolujen välittämä eliminaatio tai kuolema on samanlainen kuin mitä tapahtuu CD8 T-lymfosyyttien sytolyyttisen vaikutuksen aikana (sytotoksiset), vaikka ero on siinä, että NK ovat konstitutiivisia sytotoksisia, ts. Niitä ei tarvitse aktivoida ennen.

Aktiiviset NK: t ilmentävät FasL-ligandia indusoimalla siten kohdesolujen kuoleman, jotka ilmentävät Fas-proteiinia pinnallaan suhteellisen helposti.

Koko FasL / Fas: n muodostumisen jälkeen tapahtuu "degranulaatioksi" kutsuttu prosessi, joka päättyy porfyriinin ja granyymien vapautumiseen solujen välisissä kosketuskohdissa.

NK-soluvälitteinen syöpäsolujen tappaminen (Lähde: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW Wikimedia Commonsin kautta)

Edellä mainituista samankaltaisuuksista huolimatta NK: t eroavat sytotoksisista T-soluvälitteisistä mekanismeista siinä, että niiden kohdesolujen tunnistaminen ei ole riippuvainen tärkeimmän histoyhteensopivuuden kompleksin proteiineista.

Toinen ero on, että NK-soluilla ei ole "immuunimuistia", mikä osoittaa tosiasiassa, että niiden aktiivisuus ei kasva, kun toinen altistus kohdesoluilleen tapahtuu.

Terveiden ja tartunnan saaneiden solujen erottaminen

Luonnolliset sytosidit erottavat terveen solun ja tartunnan saaneen tai kasvaimen (syövän) solun toisistaan ​​aktivoivien ja estävien signaalien tasapainon ansiosta, jotka spesifiset pintareseptorit tunnistavat.

Nämä reseptorit ovat kahta tyyppiä: lektiinityyppi (proteiinit, jotka sitovat hiilihydraatteja ja muita proteiineja) ja immunoglobuliinityyppi (samanlainen kuin immunoglobuliinien vakioalue).

Viimeksi mainitussa ryhmässä tunnistetaan tappajasolun immunoglobuliinin kaltaiset reseptorit (KIR), jotka kykenevät tunnistamaan ja sitoutumaan tärkeimmän histoyhteensopivuusluokan I (HLA- B tai HLA-C).

On tärkeää huomata, että NK: t eivät "hyökkää" soluihin, jotka ilmentävät MHC-luokan I molekyylien normaalia tasoa, mutta ne tappavat solut, jotka ilmentävät tämän tyyppisiä vieraita molekyylejä tai sellaisia, joista puuttuu mainitut markkerit (mikä on tyypillistä kasvainsoluissa ja virusten tartuttama).

markkereita

NK: t ilmentävät joitain yleisiä membraanimarkkereita monosyyteille ja granulosyyteille ja muita tyypillisiä T-lymfosyyteille.

Toisaalta, luonnolliset sytosidit ilmentävät erillisiä pintamarkkereiden ryhmiä, mutta ei vielä ole selvää, osoittaako heterogeenisyys solujen alapopulaatioita tai vaiheita niiden aktivoinnin tai kypsymisen aikana.

Joitakin esimerkkejä NK-solumarkkereista ovat:

CD7, CD2 ja CD5

NK-solut ovat peräisin samasta vanhemmasta, joka synnyttää T-soluja.Tämä emäsolu ilmentää yleensä markkereita CD7, CD2 ja joskus CD5.

CD2 on 50 kDa: n molekyylipainoinen proteiini, jota on myös T-soluissa. Sitä kutsutaan pintaadheesiomolekyyliksi ja se osallistuu T-solujen aktivointiin.

CD5 on normaalisti läsnä T-soluissa ja joissain B-solupoppulaatioissa.Se on 67 kDa: n markkeri ja sillä on myös tarttuvia toimintoja.

CD7-merkki on tyypillinen hematopoieettisille kantasoluille, ja sitä on löydetty myös tietyistä T-solupopulaatioista, sen molekyylipaino on 40 kDa ja se toimii signaalinsiirtossa.

CD11b

Tämä reseptori on jaettu NK: ien, monosyyttien ja granulosyyttien kesken. Sen molekyylipaino on 165 kDa ja se pystyy yhdistymään muihin pintamarkereihin. Sen päätehtävät ovat tarttuvia, etenkin fagosytoosin tai "opsonoinnin" aikana.

CD16

Se on 50-70 kDa-reseptori, joka on sitoutunut kalvon läpäisevään fosfatidyyli-inositolimolekyyliin. Se osallistuu luonnollisten tappajasolujen aktivointiin ja sitä on myös granulosyyteissä ja makrofaageissa.

Se toimii myös reseptorina joidenkin vasta-aineiden gammaketjun vakioalueelle.

CD27

Sitä löytyy useimmista T-lymfosyyteistä ja se on 55 kDa: n peptidiketjun homodimeeri. Se näyttää olevan tuumorinekroositekijäreseptori (TNF-R) -perheen jäsen ja osallistuu myös T-solujen yhteisstimulaatioon.

CD56

Tämä reseptori on ainutlaatuinen NK-soluille ja koostuu 135 ja 220 kDa: n ketjuista. Osallistuu näiden solujen "homotyyppiseen" tarttumiseen.

Viitteet

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Solu- ja molekyyliammunologia (3. painos). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., ja Pezzutto, A. (2003). Immunologian väri atlas, mukana. New York, USA: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Ihmisen luonnolliset tappajasolut. Blood, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., ja Osborne, B. (2007). Kubyn immunologia (6. painos). Mexico DF: McGraw-Hill Interamericana, Espanja.
5. Mandal, A., ja Viswanathan, C. (2015). Luonnolliset tappajasolut: terveydessä ja sairauksissa. Hematol Oncol-kantasolujen lämpötila, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., ja Ugolini, S. (2008). Luonnollisten tappajasolujen toiminnot. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, ja Ugolini, S. (2011). Luonnollinen tai mukautuva immuniteetti? Esimerkki luonnollisista tappajasoluista. Science, 331, 44 - 49.