Beetaamyloidi (AB) tai beetaamyloidipeptidi (ABP) on nimi, joka annetaan peptideille, joiden molekyylipaino on 39-43 aminohappoa ja välillä 4 - 6 kDa ja jotka ovat amyloidiprekursoriproteiinin (APP) metaboloitumisen tuotetta prosessoituna. amyloidogeenisella reitillä.
Termi amyloidi (tärkkelyksen kaltainen) viittaa tosiasiaan, että tämän proteiinin talletukset muistuttavat tärkkelysrakeita, jotka ensin havaittiin varantokasvien kudoksissa. Nykyään termi liitetään peptideihin ja proteiineihin, jotka omaksuvat tietyn kuidumorfologian hermostossa.
Beeta-amyloidipeptidin rakenne (Oma työ, Wikimedia Commonsin kautta)
ABP vastaa APP-proteiinin läpäisevää C-terminaalista segmenttiä. APP: tä koodaava geeni sijaitsee kromosomissa 21 ja käy läpi vaihtoehtoisen silmukoinnin, mikä johtaa proteiinin erilaisiin isomuodoihin.
Eri variantit tai isomuodot ilmenevät kehossa. Hallitseva aivojen isoformi on sellainen, josta puuttuu seriiniproteaasia estävä domeeni.
Pienillä määrillä ABP: tä on tärkeä rooli hermosolujen kehityksessä ja kolinergisen tartunnan säätelyssä, mikä on välttämätöntä keskushermostossa. Sen runsaus riippuu synteesin ja hajoamisen välisestä tasapainosta, jota hallitaan entsymaattisesti.
Tärkeä osa synnynnäisen ja myöhäisen Alzheimerin taudin patofysiologisista markkereista liittyy ABP: hen, etenkin seniilien plakkien muodostumiseen johtuen niiden liiallisesta laskeutumisesta hermosoluihin, fibrillaaristen takkujen tai sangosten muodostumisesta ja synaptisesta rappeutumisesta.
alkuperä
ABP on peräisin APP: n edeltäjäproteiinin entsymaattisesta pilkkomisesta, joka ilmentyy korkeissa pitoisuuksissa aivoissa ja metaboloituu nopeasti monimutkaisella tavalla.
Tämä proteiini kuuluu tyypin 1 kalvojen läpäisevien glykoproteiinien perheeseen ja sen tehtävänä näyttää olevan toimivan vesikulaarireseptorina Kinesin I -moottoriproteiinille. Se osallistuu myös synapsin, hermosolujen kuljetuksen ja rauta-ionien solunviennin säätelyyn.
APP-proteiini syntetisoidaan endoplasmisessa retikulumissa, se glykosyloidaan ja lähetetään Golgi-kompleksiin myöhempää pakkaamista varten kuljetusrakkuloihin, jotka toimittavat sen plasmamembraaniin.
Sillä on yksi transmembraaninen domeeni, pitkä N-terminaalinen pää ja pieni solunsisäinen C-terminaalinen osa. Sitä prosessoidaan entsymaattisesti kahdella eri tavalla: ei-amyloidogeeninen reitti ja amyloidogeeninen reitti.
Ei-amyloidogeenisessä reitissä APP-proteiini pilkotaan membraanin a- ja y-erittämillä, jotka leikkaavat liukenevan segmentin ja transmembraanisen fragmentin vapauttaen C-terminaalisen osan, joka todennäköisesti hajoaa lysosomeissa. Sen sanotaan olevan ei-amyloidogeeninen, koska kumpikaan osasto ei johda täydelliseen ABP-peptidiin.
Amyloidogeeninen polku sitä vastoin sisältää myös BACE1-p-sekretaasin ja y-sekretaasi-kompleksin, jotka ovat myös kiinteitä membraaniproteiineja, peräkkäisen vaikutuksen.
A-sekretaasin indusoima pilkkominen vapauttaa proteiinifragmentin, joka tunnetaan nimellä sAPPa, solun pinnasta, jättäen alle 100 aminohapon segmentin C-terminaalista, joka on insertoitu membraaniin.
Tämä membraaniosa leikataan p-sekretaasilla, jonka tuotetta voidaan prosessoida useita kertoja y-sekretaasikompleksilla, jolloin saadaan eripituisia fragmentteja (43 - 51 aminohappoa).
Eri peptidit suorittavat erilaisia toimintoja: jotkut voidaan siirtää ytimeen harjoittaen geneettisen säätelyn merkitystä; toiset näyttävät osallistuvan kolesterolin kuljetukseen kalvon läpi, kun taas toiset osallistuvat plakkien tai kohoumien muodostumiseen, jotka ovat toksisia hermostoaktiivisuudelle.
Rakenne
Peptidi AB: n primaarinen aminohapposekvenssi löydettiin vuonna 1984 tutkimalla Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden amyloidiplakkien komponentteja.
Koska y-sekretaasi-kompleksi voi tehdä satunnaisia leikkauksia p-sekretaasin vapauttamissa segmenteissä, on olemassa erilaisia ABP-molekyylejä. Koska niiden rakennetta ei voida kiteyttää tavallisilla menetelmillä, niiden uskotaan kuuluvan luontaisesti rakenteettomien proteiinien luokkaan.
Ydinmagneettista resonanssia (NMR) käyttävistä tutkimuksista johdetut mallit ovat osoittaneet, että monilla AB-peptideillä on sekundaarinen rakenne a-heeliksin muodossa, joka voi kehittyä pienemmiksi muodoiksi ympäristöstä riippuen, missä se löytyy.
Koska noin 25%: lla näiden molekyylien pinnasta on vahva hydrofobinen luonne, on tavallista tarkkailla puolistabiilia käämejä, jotka johtavat P-taitettuihin konformaatioihin, joilla on perustavanlaatuinen merkitys tällaisten peptidien aggregaatiotiloissa.
Myrkyllisyys
Näiden proteiinien neurotoksiset vaikutukset liittyvät sekä liukoisiin muotoihin että liukenemattomiin aggregaateihin. Oligomerisaatio tapahtuu solunsisäisesti ja suuremmat konglomeraatit ovat tärkeimpiä elementtejä seniilien plakkien ja neurofibrillaaristen takertumien muodostumisessa, neuropatologioiden, kuten Alzheimerin taudin, tärkeitä merkkejä.
ABP-kuitujen rakenne (Boku wa Kage, Wikimedia Commonsin kautta)
APP-geenien samoin kuin sen prosessointiin liittyviä eritystä koodaavien geenien mutaatiot voivat aiheuttaa AB-peptidin massiivisia kerrostumia, jotka aiheuttavat erilaisia amyloidopathioita, mukaan lukien hollantilainen amyloidopathy.
ABP: n merkitys tulehduksellisen vasteen välittäjien ja vapaiden radikaalien vapauttamisessa, joilla on haitallisia vaikutuksia keskushermostoon käynnistämällä solukuoleman kaskadit, on korostettu. Se aiheuttaa myös hermosolujen liikakasvua, indusoi oksidatiivista stressiä ja edistää glia-solujen aktivoitumista.
Jotkut AB-peptidin muodot aiheuttavat typpihapon muodostumisen ja kalsiumionien liiallisen virtauksen soluihin lisäämällä ryanodiinireseptorien ilmentymistä neuroneissa, johtaen lopulta solukuolemaan.
Sen kertyminen aivo-verisuoniin tunnetaan aivo-amyloidisena angiopatiana, ja sille on ominaista aiheuttaa verisuonten supistumista ja verisuonten äänen menettämistä.
Siten suurina pitoisuuksina, neurotoksisuuden lisäksi, ABP: n kertyminen heikentää aivojen rakenteen verenvirtausta ja nopeuttaa hermostovirheitä.
Koska ABP-esiasteproteiini koodataan kromosomiin 21, Down-oireyhtymällä kärsivillä potilailla (joilla on kromosomissa trisomia), jos he saavuttavat pitkäaikaisen iän, on taipumus alttiimpiin AB-peptidiin liittyviin sairauksiin.
Viitteet
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Amyloidi-beeta-oligomeerien rakenteelliset erot. Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Hapetusstressi ja amyloidi beetapeptidi Alzheimerin taudissa. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., ja Xu, HE (2017). Amyloidi beeta: Rakenne, biologia ja rakenteeseen perustuva terapeuttinen kehitys. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., ja Mayor, F. (1993). B-amyloidi-talletuksiin liittyvä solupatologia dementoitumattomissa iäkkäissä yksilöissä. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261 - 268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A.,… Schmidt, A. (1996). RAGE- ja amyloidi-beeta-peptidien neurotoksisuus Alzheimerin taudissa. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Amyloidi beetapeptidi: Kemian näkökulmarooli Alzheimerin taudissa ja fibrilisaatiossa. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimerin tauti: amyloidikaskadin hypoteesi. Science, 256 (5054), 184 - 185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloidi beetapeptidi, TAU-proteiini ja Alzheimerin tauti. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloidi-beeta: ratkaiseva tekijä Alzheimerin taudissa. Lääketieteelliset periaatteet ja käytäntö, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Aivojen amyloidisten hämähäkkien puhdistaminen. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX, ja Papadopoulos, V. (2002). Beeta-amyloidin toiminta kolesterolin kuljetuksessa: johtaa neurotoksisuuteen. FASEB-lehti, 16 (12), 1677–1679.