ANAFYLLOTOKSIINIT: TYYPIT, TOIMINNOT JA RESEPTORIT - BIOLOGIA - 2026

Anafylatoksiinien ovat peptidifragmentit alhaisen molekyylipainon muodostetaan aktivoimalla komplementin järjestelmän. Ne ovat erittäin hydrofiilisiä, alfa-kierukkarakenteen yhdistämällä 3 disulfidisiltaa.

Ne aktivoidaan proteolyyttisesti pilkkomalla tietyssä kohdassa, muodostaen a- ja b-fragmentteja. Nämä peptidit sitoutuvat spesifisiin reseptoreihin, jotka ilmenevät solujen pinnalla, ja monistavat erilaisia ​​tulehduksellisia reaktioita toimiessaan soluaktivaattoreina.

Anafyllotoksiini C5a -proteiini. Jawahar Swaminathan ja MSD: n henkilökunta Euroopan bioinformatiikan instituutissa, Wikimedia Commonsista.

Sen efektoritoiminnot sisältävät kemotaksin, tulehduksellisten välittäjien vapautumisen ja granulosyyttien, syöttösolujen ja makrofagien aktivoinnin. Äskettäin on myös osoitettu, että anafylatoksiineja syntyy paikallisesti kudoksissa patogeenien läsnä ollessa.

Tyypit

Anafyllotoksiinit sisältävät C3a-, C5a- ja C4a-peptidit. Nämä ovat vastaavasti komplementtikomponenttien C3, C4 ja C5 a-ketjun pienimolekyylisiä katkaisufragmentteja (~ 10 kDa), jotka vapautuvat komplementin aktivoinnin aikana.

On kuitenkin huomattava, että C4a: n suhteen on osoitettu vain sitoutuvan reseptoriinsa alhaisella affiniteetilla ja sille ei ole tunnistettu spesifistä reseptoria.

C5a on puolestaan ​​tehokkain näistä peptideistä, ts. Se edistää tulehduksia ja on vahva kemotaidon houkuttaja neutrofiileille, makrofaageille ja monosyyteille.

Vaikka ala-selkärankaisilla on komplementtijärjestelmiä, joiden uskotaan toimivan samalla tavalla kuin nisäkkäiden, anafylatoksiinireseptoreita ei ole aikaisemmin karakterisoitu millään muilla kuin nisäkkäillä selkärankaisilla.

ominaisuudet

Anafyllotoksiineja syntyy entsymaattisesta pilkkomisesta komplementin aktivoinnin aikana klassisen, lektiinin tai vaihtoehtoisten reittien kautta.

Komplementin aktivaatiokaskadissa C3: n tai C5: n pilkkominen C3: n tai C5-muunnoksilla johtaa suuren fragmentin, C3b tai C5b, ja pienen peptidifragmentin, C3a tai C5a, muodostumiseen.

C3b ja C5b jatkavat komplementin aktivaatiokaskaatua mikrobien tai solujen pinnoilla, kun taas C3a ja C5a vapautuvat nestefaasissa toimimaan anafylatoksiineina, jotka välittävät erilaisia ​​biologisia vaikutuksia.

Ne lisäävät verisuonten läpäisevyyttä, stimuloivat sileän lihaksen supistumisia ja indusoivat histamiinin vapautumista syöttösoluista ja erittyviä rakeita granulosyyteistä ja makrofageista.

Lisäksi C5a, yksi tehokkaimmista peptideistä, on voimakas kemoattraktantti neutrofiileille ja muille leukosyyteille.

Kemoatraktanttiominaisuuksia ei ole vielä annettu C4a: lle, kun taas C3a: n vaikutukset näyttävät kohdistuvan pääasiassa eosinofiileihin, nuumasoluihin ja hemopoieettisiin kantasoluihin, sileän lihaksen supistumiseen, veren kapillaarien lisääntyneeseen läpäisevyyteen ja jopa anafylaktiseen shokkiin.

Yhteenveto komplementin kaskadin aktivointireitistä. Perhelion, kirjoittanut Wikimedia Commons.

C5a: n ja C3a: n assosiaatio patogeneesissä

Vaikka C5a: n ja C3a: n välittämällä tulehduksella on tärkeä merkitys infektion torjunnassa, useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ne liittyvät myös erilaisten tulehduksellisten ja autoimmuunisairauksien, kuten sepsiksen, systeemisen lupus erythematosus (SLE) patogeneesiin., raskauden menetys, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä (APS), iskemia ja astma.

Siksi on ehdotettu, että hyökkäykset C5a- ja C3a-reseptoreihin ja / tai ligandien kanssa voisivat vähentää ei-toivottuja tulehduksellisia vasteita sekä kudosvaurioita tietyissä patologisissa tiloissa. C5a ja C3a voivat olla tehokkaita terapeuttisia kohteita.

vastaanottimet

Yleensä anafylatoksiineilla on suurin osa biologisista aktiivisuuksista sitoutumalla kolme sukulaisreseptoria, ts. C3a-reseptori, C5a-reseptori ja C5a: n kaltainen reseptori, C5L2.

Ihmisillä on tunnistettu kolmen tyyppisiä kalvon läpäiseviä reseptoreita, jotka välittävät anafylatoksiinien vaikutuksia: C3aR, joka sitoutuu spesifisesti C3a: hon; C5aR, joka sitoutuu C5a: hon; ja C5L2, joille kaikki kolme anafylatoksiinia voivat olla ligandeja.

Kaksi ensimmäistä reseptoria sitoutuvat sääteleviin G-proteiineihin, kun taas C5L2-reseptorin on osoitettu kytkeytyvän väärin G-proteiinin välittämiin signalointireiteihin.

Näiden reseptorien jakautuminen ei rajoitu leukosyyteihin. Ne ilmentyvät myös monissa ei-myeloidisissa solutyypeissä, mukaan lukien hepatosyytit, keuhkoepiteelisolut, endoteelisolut, aivojen astrosyytit ja mikroglialisolut.

Näissä solutyypeissä ne voivat välittää anafylatoksiinien osallistumisen erilaisiin verisuoni-, keuhko-, regeneratiivisiin ja rappeuttaviin neurologisiin tiloihin.

Jos anafylatoksiinit eivät sitoutu reseptoreihinsa, ne hajoavat nopeasti plasmakarboksipeptidaasilla, joka poistaa C-terminaalisen arginiinitähteen jokaisesta peptidistä.

Arginiinijohdannaiset ovat passiivisia tai niiden aktiivisuus on 10 - 1000 kertaa alhaisempi kuin natiivien peptidien.

Täydentävät järjestelmät ala-selkärankaisilla

Alemmilla selkärankaisilla, kuten matelijoilla, sammakkoeläimillä ja kaloilla, on komplementtijärjestelmiä, joita pidetään monin tavoin toiminnallisesti samanlaisina kuin nisäkkäät.

Komplementin välittämät suojaavat immuunivasteet, kuten sytolyysi ja opsonisaatio, on osoitettu joillakin näistä eläimistä.

Äskettäin on osoitettu, että Cionaa, joka on saatu tunikaatista Ciona intestinalis, on kemotaktisia vaikutuksia viritettävissä hemosyyteissä, mikä viittaa C3aR-reseptorin esiintymiseen näissä eläimissä.

Protohormenteilla ei puolestaan ​​voi olla C4a: ta ja C5a: ta, joten uskotaan, että klassinen komplementin aktivaatioreitti, joka tuottaa C4a: n, ja lyyttinen reitti, joka tuottaa C5a: ta, puuttuvat näissä eläimissä.

Gnathostomous-kaloilla on kuitenkin kaikki tunnetut komplementin aktivaatioreitit, ja C3-, C4- ja C5-molekyylit on tunnistettu useista kalalajeista. Mielenkiintoista, että kaloilla on useita isoformeja useista komplementaarikomponenteista, mukaan lukien C3, C2 / Bf, C4 ja C5.

Vaikka C3-isomuodoille on ehdotettu erilaisia ​​toimintoja, on vielä selvitettävä, onko näille isoformille erilaisia ​​reseptoreita.

Viitteet

1. Yangista. Anaphylatoxins. Biologisesti aktiivisten peptidien käsikirja.pp.625-630
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a-fragmentti naudan komplementista. Puhdistus, biomääritykset, aminohapposekvenssi ja muut rakennetutkimukset. European Journal of Biochemistry. 1986; 155 (1): 77 - 86.
3. Holland CH, Lambris JD. Funktionaalinen C5a-anafylatoksiinireseptori teleost-lajissa. The Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349 - 355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Anafylatoksiinien rooli terveydessä ja sairauksissa. Molekyyli-immunologia. 2009; 46 (14): 2753 - 2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Hiiren komplementtikomponentin C4 geenin sekvenssi. Lehti biologisesta kemiasta. 1989, 264 (28): 16565 - 16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Anafylatoksiinien C3a ja C5a rooli synnynnäisten ja mukautuvien immuunivasteiden säätelyssä. Tulehdus- ja allergialääkekohteet. 2009; 8 (3): 236 - 246.