Syklo- (Coxs), joka tunnetaan myös prostaglandiini-H-syntaasia tai syntaasit prostaglandiiniendoperoksidisyntaasi, oksygenaasit ovat entsyymejä, jotka kuuluvat rasvahappojen myeloperoksidaasi superperheen ja esiintyy kaikilla selkärankaisilla.
Syklooksigenaasit ovat bifunktionaalisia entsyymejä, koska niillä on kaksi erilaista katalyyttistä aktiivisuutta: syklo-oksigenaasiaktiivisuus ja peroksidaasi-aktiivisuus, jotka sallivat niiden katalysoida bis-hapettumista ja arakidonihapon pelkistystä prostaglandiinin muodostamiseksi.
Syklooksigenaasientsyymien katalysoima reaktio (Lähde: Pancrat Wikimedia Commonsin kautta)
Niitä ei ole löydetty kasveista, hyönteisistä tai yksisoluisista organismeista, mutta selkärankaisissa soluissa nämä entsyymit sijaitsevat pääasiassa endoplasmisen retikulumin kalvossa, ja niiden raportit esiintyvät ydinverhoissa, lipidikappaleissa, mitokondrioissa, rihallisissa rakenteissa, rakkuloita jne.
Ensimmäiset havainnot syklo-oksigenaasien syntetisoimista tuotteista tehtiin siemennesteissä, minkä vuoksi aluksi ajateltiin, että ne olivat eturauhasen tuottamia aineita, minkä vuoksi niitä kutsuttiin “prostaglandineiksi”.
Nykyään tiedetään, että prostaglandiineja syntetisoidaan kaikissa selkärankaisten kudoksissa ja jopa organismeissa, joissa ei ole eturauhasen rauhasia, ja että näiden molekyylien eri isomeereillä on erilaiset toiminnot erilaisissa fysiologisissa ja patologisissa prosesseissa, kuten kuume, herkkyys kipu tai algesia, tulehdus, tromboosi, mitogeneesi, verisuonten laajeneminen ja verisuonten supistuminen, ovulaatio. munuaisten toiminta jne.
Tyypit
Kahden tyyppisten syklo-oksigenaasien olemassaolosta on ilmoitettu selkärankaisilla. Ensimmäinen löydetty ja puhdistettu tunnetaan nimellä COX-1 tai yksinkertaisesti COX, ja se puhdistettiin ensimmäistä kertaa vuonna 1976 lampaiden ja lehmien rakkuloista.
Toinen eukaryooteista löydetty syklo-oksigenaasi oli COX-2 vuonna 1991. Tähän mennessä kaikilla selkärankaisilla eläimillä, mukaan lukien rustokalat, luiset kalat, linnut ja nisäkkäät, on osoitettu omaavan kaksi geeniä, jotka koodittavat entsyymejä. COX.
Yksi niistä, COX-1, koodaa syklo-oksigenaasi 1: tä, joka on konstitutiivinen, kun taas COX-2-geeni koodaa indusoitavaa syklo-oksigenaasi 2: ta.
Molempien geenien ja niiden entsyymituotteiden ominaisuudet
COX-1- ja COX-2-entsyymit ovat melko samanlaisia, mikä ymmärretään olevan 60-65% samankaltaisuus aminohapposekvenssiensä välillä.
Kaikissa selkärankaisilla eläinlajeissa ortologiset COX-1 -geenit (geenit eri lajeissa, joilla on sama alkuperä) tuottavat COX-1-proteiineja, joiden aminohapposekvenssien identtisyys on jopa 95%, mikä pätee myös COX-2: n ortologit, joiden tuotteiden identtisyys on 70-90%.
Cnidarialaisilla ja meriliekkailla on myös kaksi COX-geeniä, mutta ne eroavat muiden eläinten geeneistä, joten jotkut kirjoittajat olettavat, että nämä geenit olisivat voineet syntyä saman yhteisen esi-isän itsenäisissä kopiointitapahtumissa.
COX-1
COX-1-geeni painaa noin 22 kb ja ekspressoituu konstitutiivisesti koodaamaan COX-1-proteiinia, jossa on enemmän tai vähemmän 600 aminohappotähdettä ennen prosessointia, koska siinä on hydrofobinen signaalipeptidi, jonka poistamisen jälkeen se tuottaa noin 576 proteiinia aminohappoja.
Tätä proteiinia esiintyy pääasiassa endoplasmisessa retikulumissa ja sen yleinen rakenne on homodimeerin muodossa, toisin sanoen kaksi identtistä polypeptidiketjua, jotka yhdistyvät aktiivisen proteiinin muodostamiseksi.
COX-2-
Toisaalta COX -2-geeni painaa noin 8 kb ja sen ekspression indusoivat sytokiinit, kasvutekijät ja muut aineet. Se koodaa COX-2-entsyymiä, jossa on, mukaan lukien signaalipeptidi, 604 aminohappotähdettä ja 581 prosessoinnin jälkeen.
Tämä entsyymi on myös homodimeerinen ja sitä löytyy endoplasmisen retikulumin ja ydinkuoren välissä.
Tyypin 2 syklo-oksigenaasimolekyylin (COX-2) molekyylirakenne (Lähde: Sytokromi c englanniksi Wikipediassa Wikimedia Commonsin kautta)
Niiden rakenteiden analyysistä on määritetty, että entsyymeillä COX-1 ja COX-2 on N-terminaalisessa päässäan ja signaalipeptidin vieressä olevassa paikassa, ainutlaatuinen epidermaalisen kasvutekijän (EGF) ”moduuli”. Englantilainen epidermaalinen kasvutekijä).
Tässä moduulissa on erittäin konservoituneita disulfidisidoksia tai siltoja, jotka toimivat "dimerisaatiodomeenina" kunkin homodimeerisen entsyymin kahden polypeptidin välillä.
Proteiineilla on myös amfipaattisia heliksejä, jotka helpottavat kiinnittymistä yhteen kalvokerrokseen. Lisäksi kummankin katalyyttisellä domeenilla on kaksi aktiivista kohtaa, joista toisella on syklo-oksigenaasiaktiivisuus ja toisella on peroksidaasiaktiivisuus.
Molemmat entsyymit ovat erittäin konservoituneita proteiineja, joilla on vain vähän merkittäviä eroja eri lajien välillä dimeroitumisen ja membraanin sitoutumismekanismien suhteen, samoin kuin joidenkin niiden katalyyttisten domeenien ominaisuuksista.
COX-proteiineilla on lisäksi glykosylaatiokohtia, jotka ovat välttämättömiä niiden toiminnalle ja jotka ovat ehdottomasti konservoituneita.
reaktio
Syklooksigenaasientsyymit 1 ja 2 vastaavat prostaglandiinien biosynteesin kahden ensimmäisen vaiheen katalysoinnista, jotka alkavat arakidonihapon muuttamisesta prostaglandiiniprekursoreiksi, jotka tunnetaan nimellä hydroperoksi-endoperoksidi PGG2.
Jotta nämä entsyymit voivat suorittaa tehtävänsä, ne on ensin aktivoitava prosessilla, joka riippuu niiden peroksidaasiaktiivisuudesta. Toisin sanoen sen pääaktiivisuus riippuu peroksidisubstraatin pelkistyksestä (aktiivisen kohdan peroksidaasin välittämä) niin, että tapahtuu kofaktorina toimivaan heemaryhmään liittyvän raudan hapettuminen.
Hemiryhmän hapettuminen aiheuttaa tyrosyyliradikaalin muodostumisen syklo-oksigenaasin aktiiviseen kohtaan, joka aktivoi entsyymin ja edistää syklo-oksigenaasireaktion aloittamista. Tämä aktivointireaktio voi tapahtua vain kerran, koska tyrosyyliradikaali regeneroituu reitin viimeisen reaktion aikana.
estäjät
Syklooksigenaasit osallistuvat prostaglandiinien synteesiin, jotka ovat hormoneja, joilla on tehtäviä suolen limakalvon suojaamisessa, verihiutaleiden aggregaatiossa ja munuaisten toiminnan säätelyssä. Lisäksi ne osallistuvat tulehduksen, kivun ja kuume.
Ottaen huomioon tosiasian, että nämä entsyymit ovat avainasemassa näiden hormonien, etenkin niiden, jotka liittyvät tulehduksellisiin prosesseihin, tuottamiseksi, lukuisat farmakologiset tutkimukset ovat keskittyneet syklo-oksigenaasien estämiseen.
Ibuprofeeniin sitoutuneen syklo-oksigenaasi 1: n molekyylirakenne (Lähde: Fvasconcellos 5. toukokuuta 2007 Wikimedia Commonsin kautta)
Siten on osoitettu, että monien ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden vaikutusmekanismeilla on yhteys syklo-oksigenaasi-aktiivisen paikan palautumattomaan tai palautuvaan (estävään) asetylointiin näillä entsyymeillä.
Näihin lääkkeisiin kuuluvat piroksikaami, ibuprofeeni, aspiriini, flurbiprofeeni, diklofenaakki, naprokseeni ja muut.
Viitteet
- Botting, RM (2006). Syklooksigenaasien estäjät: mekanismit, selektiivisyys ja käyttö. Fysiologian ja farmakologian lehti, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV, ja Simmons, DL (2004). Syklooksigenaasit. Genomibiologia, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). Syklooksigenaasientsyymit: säätely ja toiminta. Nykyinen farmaseuttinen suunnittelu, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Syklooksigenaasin estäjät estävät solujen kasvua, lisäävät keramidia ja estävät solusyklin. Rintasyövän tutkimus ja hoito, 76 (1), 57-64.
- Rouzer, Kalifornia, ja Marnett, LJ (2009). Syklooksigenaasit: rakenteelliset ja toiminnalliset oivallukset. Lipiditutkimuslehti, 50 (täydennys), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS, ja Botting, RM (1998). SYKLOKOKSYGENAASIT 1 JA 2. Farmakologian ja toksikologian vuosikatsaus, 38 (1), 97 - 120.