SH2-ALUE: OMINAISUUDET, RAKENNE JA TOIMINNOT - BIOLOGIA - 2026

SH2-domeenin (Src Homologia-2) on erittäin konservoitunut proteiini domeenin evoluutiossa ja on läsnä yli 100 erilaista proteiinia, joista selvin oli src onkoproteiinissa, mukana signaalitransduktioprosessiin solun sisällä.

Domeenifunktio sitoutuu fosforyloituihin tyrosiinisekvensseihin kohdeproteiineissa; Tämä liitto laukaisee sarjan signaaleja, jotka säätelevät geenien ilmentymistä. Tämä domeeni on löydetty myös tyrosiinifosfataasi-entsyymissä.

SH2-domeeneja löytyy yleensä yhdessä muiden domeenien kanssa, jotka on liitetty signaalinsiirtoreiteihin. Yksi yleisimmistä vuorovaikutuksista on yhteys SH2- ja SH3-domeeniin, joka näyttää olevan osallisena vuorovaikutuksen säätelyssä proliinirikasten sekvenssien kanssa.

Proteiinit voivat sisältää yhden tai useamman SH2-domeenin, kuten tapahtuu GAP-proteiinin ja fosfoinositol-3-kinaasien p85-alayksikön kanssa.

Lääketeollisuus on tutkinut laajasti SH2-aluetta lääkkeiden tuottamiseksi muun muassa syövän, allergioiden, autoimmuunisairauksien, astman, aidsin, osteoporoosin, torjumiseksi.

ominaisuudet

SH2-domeeni koostuu noin 100 aminohaposta, jotka on kytketty katalyyttisiin domeeneihin. Ilmeisin esimerkki ovat tyrosiinikinaasientsyymit, jotka vastaavat fosfaattiryhmän siirtymisen katalysoinnista ATP: stä tyrosiiniaminohappotähteisiin.

Lisäksi SH2-domeeneja on raportoitu ei-katalyyttisissä domeeneissa, kuten crk, grb2 / sem5 ja nck.

SH2-domeeneja on läsnä korkeammissa eukaryooteissa ja on ehdotettu, että ne esiintyvät myös hiivassa. Bakteerien osalta SH2-domeeneja muistuttavaa moduulia on raportoitu Escherichia colissa.

Src-proteiini on ensimmäinen löydetty tyrosiinikinaasi, joka mutatoituneena osallistuu todennäköisesti kinaasiaktiivisuuden säätelyyn ja myös edistämään näiden proteiinien vuorovaikutusta solun muiden komponenttien kanssa.

Scr-proteiinin domeenien löytämisen jälkeen SH2-domeeni tunnistettiin merkitsevässä määrässä hyvin monipuolisia proteiineja, mukaan lukien proteiinityrosiinikinaasit ja transkriptiotekijät.

Rakenne

SH2-domeenin rakenne on paljastettu käyttämällä tekniikoita, kuten röntgendiffraktio, kristallografia ja NMR (ydinmagneettinen resonanssi), etsimällä yhteisiä malleja tutkittujen SH2-domeenien sekundäärisestä rakenteesta.

SH2-domeenilla on viisi erittäin konservoitunutta motiivia. Geneerinen domeeni koostuu ydin-p-levyistä, joissa on pieniä vierekkäisiä osia anti-rinnakkaisia ​​p-arkkeja ja joita reunustavat kaksi a-kierrosta.

Aminohappotähteet lehden toisella puolella ja N-pään aA-alueella osallistuvat peptidien sitoutumisen koordinointiin. Proteiinien loput ominaisuudet ovat kuitenkin melko vaihtelevia tutkittujen domeenien välillä.

Hiilen terminaaliosassa isoleusiinitähde löytyy kolmannesta kohdasta ja muodostaa hydrofobisen taskun SH2-domeenin pinnalle.

Tärkeä ominaisuus on kahden alueen olemassaolo, joilla molemmilla on tietty tehtävä. Ensimmäisen a-heeliksin ja p-levyn välinen alue on fosfotyrosiinin tunnistuskohta.

Samoin p-levyn ja terminaalisen hiilen a-heeliksin välinen alue muodostavat alueen, joka on vastuussa vuorovaikutuksesta fosfotyrosiinin terminaalisten hiilitähteiden kanssa.

ominaisuudet

SH2-domeenin tehtävä on fosforylointitilan tunnistaminen tyrosiinin aminohappotähteissä. Tämä ilmiö on ratkaisevan tärkeä signaalin siirrossa, kun solun ulkopuolella sijaitseva molekyyli tunnistetaan kalvon reseptorilla ja prosessoidaan solun sisällä.

Signaalinsiirto on erittäin tärkeä säätelytapahtuma, jossa solu reagoi solunulkoisen ympäristön muutoksiin. Tämä prosessi tapahtuu ansiosta tiettyjen molekyylitiedotteiden sisältämien ulkoisten signaalien transduktion kalvon läpi.

Tyrosiinifosforylaatio johtaa proteiini-proteiini-vuorovaikutusten peräkkäiseen aktivointiin, mikä johtaa geeniekspression muutokseen tai muutokseen soluvasteessa.

SH2-domeeneja sisältävät proteiinit osallistuvat säätelyreitteihin, jotka liittyvät olennaisiin soluprosesseihin, kuten sytoskeletan uudelleenjärjestelyyn, homeostaasiin, immuunivasteisiin ja kehitykseen.

evoluutio

SH2-domeenin läsnäolosta on ilmoitettu primitiivisessä yksisoluisessa organismissa Monosiga brevicollis. Tämän domeenin ajatellaan kehittyvän muuttumattomana signalointiyksikönä tyrosiinin fosforylaation alkaessa.

Arvellaan, että domeenin esi-isäntäjärjestely toimi kinaasien ohjaamiseksi substraateilleen. Siten, organismien monimutkaisuuden lisääntyessä, SH2-domeenit saivat evoluution aikana uusia toimintoja, kuten kinaasien katalyyttisen domeenin allosteerinen säätely.

Kliiniset vaikutukset

X-kytketty lymfoproliferatiivinen

Joidenkin mutatoituneiden SH2-domeenien on tunnistettu aiheuttavan sairauksia. SAP: n SH2-domeenin mutaatiot aiheuttavat X-kytketyn lymfoproliferatiivisen taudin, joka aiheuttaa herkkyyden voimakkaan lisääntymisen tietyille viruksille ja siten B-solujen hallitsematonta lisääntymistä.

Leviäminen tapahtuu, koska SH2-domeenien mutaatio aiheuttaa epäonnistumisia B- ja T-solujen välisissä signalointireiteissä, mikä johtaa virusinfektioihin ja B-solujen hallitsemattomaan kasvuun. Tällä sairaudella on korkea kuolleisuus.

X-kytketty agammaglobulinemia

Samoin strut-mutaatiot Brutonin proteiinikinaasin SH2-domeenissa ovat vastuussa sairaudesta, jota kutsutaan agammaglobulinemiaksi.

Tämä tila on kytketty X-kromosomiin, jolle on tunnusomaista B-solujen puute ja immunoglobuliinipitoisuuksien dramaattinen lasku.

Noonan-oireyhtymä

Lopuksi, mutaatiot SH2-domeenin N-terminaalisella alueella proteiinityrosiinifosfataasissa 2 ovat syynä Noonanin oireyhtymään.

Tälle patologialle on ominaista pääasiassa sydänsairaus, hitaammasta kasvunopeudesta johtuva lyhyt ikä sekä kasvojen ja luiden poikkeavuudet. Lisäksi tila voi aiheuttaa henkisen ja psykomotorisen hidastumisen neljänneksellä tutkituista tapauksista.

Viitteet

1. Berg, JM, Stryer, L., ja Tymoczko, JL (2007). Biokemia. Käänsin.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., ja Knapp, S. (2009). SH2-domeenit: ei-reseptorin tyrosiinikinaasiaktiivisuuden modulaattorit. Nykyinen lausunto rakennebiologiassa, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (toim.). (2015). Sh-verkkotunnukset: Rakenne, mekanismit ja sovellukset. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Src-homologia - 2 domeenia: rakenne, mekanismit ja lääkeaineiden löytäminen. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3-signalointiproteiinit. Nykyinen lausunto genetiikasta ja kehityksestä, 4 (1), 25–30.