KASVAIMEN NEKROOSITEKIJÄ (TNF): RAKENNE, VAIKUTUSTAPA, TOIMINTA - BIOLOGIA

Tuumorinekroositekijä (TNF), joka tunnetaan myös nimellä kakektiini, on proteiini tuottaa luonnollisesti fagosyyttien tai makrofageissa ihmiskehon ja muut nisäkäseläimet. Se on erittäin tärkeä sytokiini, joka osallistuu sekä normaaleihin fysiologisiin prosesseihin että moniin erilaisiin kehon patologisiin prosesseihin.

Sen löytö juontaa juurensa yli 100 vuotta sitten, kun W. Coley käytti raa'ita bakteeriuutteita eri potilaiden kasvainten hoitamiseen ja havaitsi, että näillä uutteilla oli kyky indusoida näiden kasvainten nekroosia samalla kun ne laukaisivat systeemisen tulehduksellisen reaktion. potilailla.

Hiiren kasvaimen nekroositekijä alfa (Lähde: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) Wikimedia Commonsin kautta)

Coleyn käyttämien bakteeriuutteiden aktivoima tärkein ”tulehdusta edistävä” stimulaattori tunnistettiin vuonna 1975, kun osoitettiin, että proteiinitekijä hoidettujen potilaiden seerumissa aiheutti kasvaimen hajoamisen, josta nimi, joka tunnistaa tämän ryhmän proteiinit (TNF-a).

Noin 10 vuotta myöhemmin, vuonna 1984, "tuumorinekroositekijän" geeni eristettiin ja karakterisoitiin, ja samana päivänä eristettiin ja puhdistettiin toinen samanlainen proteiini T-lymfosyyteissä, jota kutsuttiin "T-alfa-lymfotoksiiniksi" (TLα), joka nimitettiin myöhemmin uudelleen TNF-p-tekijäksi.

Tällä hetkellä on määritelty lukuisia proteiineja, jotka ovat samanlaisia kuin alun perin kuvatut TNF, jotka muodostavat proteiinien TNF-perheen (tuumorinekroositekijätyyppi) ja joihin kuuluvat proteiinit TNF-α, TNF-β, CD40-ligandi (CD40L), Fas-ligandi (FasL) ja monet muut.

Rakenne

Geenitasolla

TNF-α-proteiinia koodaava geeni löytyy kromosomista 6 (jyrsijöiden kromosomi 17), ja TNF-β-proteiinia koodaava geeni edellinen edelliseen molemmissa tapauksissa (ihmiset ja jyrsijät). Nämä kaksi geeniä löytyy yhdestä kappaleesta ja ovat kooltaan noin 3 kb.

Koska TNF-a-geenin promoottorialuetta vastaavalla sekvenssillä on useita sitoutumiskohtia transkriptiotekijälle, joka tunnetaan nimellä “ydintekijä kappa B” (NF-κB), monet kirjoittajat katsovat, että sen ilmentyminen riippuu tästä tekijä.

Toisaalta TNF-p-geenin promoottorialueella on sitomissekvenssi toiselle proteiinille, joka tunnetaan nimellä "suuren liikkuvuuden ryhmä 1" (HMG-1).

Proteiinitasolla

Kaksi tuumorinekroositekijä-alfa-muotoa on kuvattu, toinen, joka on sitoutunut kalvoon (mTNF-a) ja toinen, joka on aina liukoinen (sTNF-a). Tuumorinekroositekijä beeta, toisaalta, esiintyy vain liukoisessa muodossa (sTNF-β).

Ihmisillä TNF-a: n membraanimuoto koostuu polypeptidistä, jossa on hiukan yli 150 aminohappotähdettä, jotka on kytketty 76 lisäaminohapon "johtaja" -sekvenssiin. Sen näennäinen molekyylipaino on noin 26 kDa.

Tämän proteiinin siirtyminen membraania kohti tapahtuu sen synteesin aikana ja tämä muoto “muunnetaan” liukoiseksi muotoon (17 kDa) entsyymin avulla, joka tunnetaan nimellä “TNF-α-konvertoiva entsyymi” ja joka kykenee muuttamaan mTNF-α: n sTNF: ksi -α.

Toimintamekanismi

Tuumorinekroositekijäryhmään (TNF) kuuluvat proteiinit suorittavat toimintansa lähinnä niiden assosioitumisen kautta ihmiskehon ja muiden eläinten solujen spesifisiin reseptoreihin.

Useimpien kehon solujen plasmamembraaneissa on kahta tyyppiä TNF-proteiineja, lukuun ottamatta punasoluja: tyypin I reseptoreita (TNFR-55) ja tyypin II reseptoreita (TNFR-75).

Molemmilla reseptorityypeillä on rakenteellinen homologia suhteessa TNF-proteiinien solunulkoiseen sitoutumiskohtaan ja sitoutuvat myös niihin vastaavalla affiniteetilla. Ne eroavat sitten solunsisäisissä signalointipolkuissa, jotka aktivoituvat, kun ligandi-reseptori-sitoutumisprosessi on tapahtunut.

TNF-proteiinien välittämä solukuolema tai eloonjääminen. Apoptoottinen reitti on esitetty kaavion vasemmalla puolella ja "selviytymispolku" oikealla (Lähde: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) Wikimedia Commonsin kautta)

TNF: n ligandi-reseptori-vuorovaikutus minkä tahansa sen reseptorin kanssa edistää kolmen reseptorin sitoutumista liukoiseen TNF-α-trimeeriin (reseptorien trimerointi), ja tämä vuorovaikutus laukaisee soluvasteita, vaikka vain 10% reseptoreista olisi miehitetty..

Risteys tyypin I vastaanottimissa

Ligandireseptorien sitoutuminen tyypin I reseptoreihin toimii "rekrytointialustana" muille signaloiville proteiineille reseptoreiden sytosolisiin domeeneihin (sisäosa). Näistä proteiineista ensimmäinen "saapuu" on proteiini TRADD tai proteiini, jonka kuoleman domeeni liittyy TNFR-1-reseptoriin (TNFR-1: ään liittyvä kuoleman domeeniproteiini).

TNFR1-signalointireitti. Katkoviivat harmaat viivat edustavat useita vaiheita.

Seuraavaksi rekrytoidaan kolme ylimääräistä välittäjää: reseptori-vuorovaikutteinen proteiini 1 (RIP1), Fas-assosioitunut kuoleman domeeniproteiini (FADD) ja tekijä 2, joka liittyy TNF-reseptoriin (TRAF2, TNF-reseptoriin liittyvä tekijä 2).

Tyypin II reseptorit

Kun TNF sitoutuu tyypin II reseptoreihin, tämä johtaa suoraan TRAF2-proteiinin rekrytointiin, joka puolestaan rekrytoi TRAF1-proteiinia. Nämä proteiinit aktivoivat MAPK-proteiinireitit (mitogeeni-aktivoitu proteiinikinaasi), jotka ovat erittäin tärkeitä solun sisäisen signaloinnin kannalta eukaryooteissa.

Monet signalointireiteistä, jotka aktivoituvat sen jälkeen kun TNF-tekijät ovat sitoutuneet reseptoreihinsa, liittyvät myös spesifisten transkriptiotekijöiden aktivointiin, jotka laukaisevat yleisiä vasteita, joita on kuvattu TNF-proteiinien biologisina "vaikutuksina"..

toiminto

TNF-a-proteiinia tuottavat pääasiassa immuunijärjestelmän makrofagit, kun taas TNF-β-proteiinia tuottavat T-lymfosyytit. On kuitenkin osoitettu, että myös muut kehon solut tuottavat näitä tekijöitä, vaikkakin vähäisemmässä määrin.

Kasvainnekroositekijää on tutkittu laajasti sen vaikutuksista normaaleihin fysiologisiin prosesseihin, samoin kuin akuuteihin ja kroonisiin tulehduksellisiin patologisiin prosesseihin, autoimmuunisairauksiin ja erilaisiin syöpään liittyviin tulehduksellisiin prosesseihin.

Näihin proteiineihin liittyy nopea painonpudotus potilailla, joilla on akuutteja bakteeri-infektioita, syöpää ja septiistä "sokkia".

Tuumorinekroositekijälle on kuvattu kolme erilaista biologista aktiivisuutta:

- sytotoksisuus kasvainsoluja vastaan

- rasvasolujen lipoproteiinilipaasin (LPL) ja

- myosyyttien (lihassolujen) kalvon lepopotentiaalin vähentäminen.

TNF-a: n membraanimuoto edistää sytotoksisuutta ja se on osallistunut TNF: n parakriinisiin aktiivisuuksiin tietyissä kudoksissa.

Kun ärsykkeen, kuten bakteeri-endotoksiinin, havaitaan, tämä muoto pilkotaan proteolyyttisesti lyhyemmäksi polypeptidiksi (17 kDa), joka voi olla ei-kovalenttisesti assosioitunut kolmeen muuhun samanarvoiseen polypeptidiin ja muodostaa kellomaisen trimmerin, joka vastaa lyhyempää muotoa. aktiivinen TNF seerumissa ja muissa kehon nesteissä.

Niiden biologisten toimintojen joukossa TNF-proteiinit voivat myös myötävaikuttaa lymfosyyttien ja leukosyyttien aktivoitumiseen ja migraatioon sekä edistää solujen lisääntymistä, erilaistumista ja apoptoosia.

estäjät

Monet hoitavat lääkärit määräävät TNF-proteiinin estäjiä potilaille, joilla on autoimmuunisairauksia (anti-TNF-hoito). Näihin aineisiin kuuluvat: infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, golimumabi ja sertolitsumabi-pegoli.

Yleisin käyttömuoto on subkutaaniset injektiot reisiin tai vatsaan, ja jopa suoraa laskimoinfuusiota harjoitetaan. Huolimatta siitä, kuinka paljon jotkut näistä aineista voivat auttaa tiettyjä potilaita, niiden käyttöön liittyy joitain haitallisia vaikutuksia, mukaan lukien lisääntynyt riski tarttua tartuntoja, kuten tuberkuloosi tai muut sieni-infektiot.

Ei-farmakologiset "luonnolliset" estäjät

Jotkut TNF-proteiinien (tyypin I ja tyypin II) membraanireseptoreiden "leikatut" fragmentit on tunnettu myös TNF: ää sitovina proteiineina (TNF-BP: t, tuumorinekroositekijää sitovat proteiinit) on havaittu potilaat, jotka kärsivät syövästä, aidsista tai sepsiksestä.

Joissakin tapauksissa nämä fragmentit estävät tai neutraloivat TNF-proteiinien aktiivisuutta, koska ne estävät ligandi-reseptori-vuorovaikutusta.

Muita TNF-proteiinien "luonnollisia" estäjiä on havaittu joissakin kurkuma- ja granaattiomenatuotteista johdetuissa kasvituotteissa, vaikkakin tutkimuksia siitä tehdään edelleen.

Viitteet

Baud, V., ja Karin, M. (2001). Tuumorinekroositekijän ja sen sukulaisten signaalinsiirto. Trendi solubiologiassa, 11 (9), 372-377.
Chu, WM (2013). Tekijänekroosikasvain. Syöpäkirjeet, 328 (2), 222 - 225.
Kalliolias, GD, ja Ivashkiv, LB (2016). TNF-biologia, patogeeniset mekanismit ja syntyvät terapeuttiset strategiat. Luontoarvostelut, reumatologia, 12 (1), 49.
Lis, K., Kuzawińska, O., ja Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Kasvaimen nekroositekijän estäjät - tietämyksen tila. Lääketieteen arkistot: AMS, 10 (6), 1175.
Tracey, MD, KJ, ja Cerami, Ph. D, A. (1994). Kasvaimen nekroositekijä: pleiotrooppinen sytokiini ja terapeuttinen kohde. Lääketieteen vuosikatsaus, 45 (1), 491-503.
Wu, H., ja Hymowitz, SG (2010). Tuumorinekroositekijän (TNF) rakenne ja toiminta solun pinnalla. Solujen signaloinnin käsikirjassa (s. 265 - 275). Academic Press.

KASVAIMEN NEKROOSITEKIJÄ (TNF): RAKENNE, VAIKUTUSTAPA, TOIMINTA - BIOLOGIA - 2026