Nitrofuraanit ovat kemiallisia yhdisteitä, joilla on antimikrobista synteettinen laajakirjoinen. Niitä käytetään usein kaupallisten etujen vuoksi kasvatettujen eläinten bakteeri-infektioiden torjuntaan.
Tällä hetkellä niiden käyttöä valvotaan tiukasti, koska on osoitettu, että ne ovat potentiaalisesti syöpää aiheuttavia ja mutageenisia ihmisen solujen sisällä olevan DNA: n suhteen.
Graafinen kaavio antibakteeriyhdisteen nitrofuraalin kemiallisesta luurankosta (Lähde: rokottaja Wikimedia Commonsin kautta)
Sen käyttö ennaltaehkäisevänä ja terapeuttisena hoitona eläimissä, joita kasvatetaan ruuan tuotantoa ja lihan kulutusta varten, on jopa kielletty. Euroopan unioni valvoo ja tarkastaa nitrofuraanipohjaisten antibioottien esiintymistä lihassa, kaloissa, katkarapuissa, maidossa ja munissa.
Ensimmäiset raportit nitrofuraanien ja niiden johdannaisten antibakteerisesta vaikutuksesta ovat peräisin 1940-luvulta. Se oli vuonna 1944, kun niiden antimikrobisen vaikutuksen takia niitä käytettiin intensiivisesti saippuan, ajankohtaisten lääkkeiden, deodoranttien ja antiseptisten aineiden valmistukseen., jne.
Vaikka nitrofuraaneista ja niiden johdannaisista on runsaasti kirjallista kirjallisuutta, näiden yhdisteiden vaikutustapauksista ei tiedetä juurikaan, vaikka nitrofuraanien metaboliittien on osoitettu olevan myrkyllisempiä kuin alkuperäiset yhdisteet itse..
Nitrofuraanien ominaisuudet
Näille yhdisteille on tunnusomaista heterosyklinen rengas, joka koostuu neljästä hiiliatomista ja yhdestä hapesta; substituentit ovat atsometiiniryhmä (-CH = N-), joka on kiinnittynyt hiileen 2, ja nitryhmä (N02), joka on kiinnittynyt hiileen 5.
Dodd ja Stillmanl, vuonna 1944, testaten 42 furaanijohdannaista, havaitsivat, että nitrofuratsoni (ensimmäinen nitrofuraani) sisälsi atsometiiniryhmän (-CH = N-) sivuketjuna, tämä yhdiste osoittautui erittäin tehokkaaksi antimikrobisena kemikaalina käytettäessä sitä ajankohtainen.
Lisäksi Dodd ja Stillmanl väittivät, että yhtäkään nitrofuraaniyhdisteistä ei löytynyt luonnosta. Nykyään se jatkuu, kaikki nitrofuraanit syntetisoidaan synteettisesti laboratoriossa.
Nitrofuraanit määriteltiin alun perin kemoterapeuttisiksi yhdisteiksi, koska ne kontrolloivat bakteeri-infektioita eivätkä ilmeisesti vahingoittaneet niitä nautinutta potilasta.
Vuosina 1944–1960 syntetisoitiin ja tutkittiin yli 450 nitrofuratsoniyhdistettä niiden antimikrobisten ominaisuuksien määrittämiseksi, mutta tällä hetkellä niitä käytetään kaupallisesti vain kuusi:
- Nitrofuratsoni
- Nifuroksiimi
- Guanofuratsiinihydrokloridi
- Nitrofurantoiini
- Furatsolidoni
- Panazona
Suurin osa näistä yhdisteistä liukenee huonosti veteen ja osa liukenee vain happamiin liuoksiin suolojen muodostumisen kautta. Ne ovat kuitenkin kaikki helposti liukenevia polyetyleeniglykoleihin ja dimetyyliformamidiin.
Toimintamekanismit
Tapaa, jolla nitrofuraanit toimivat organismien sisällä, ei tällä hetkellä tunneta hyvin, vaikka on ehdotettu, että niiden toimintamekanismit liittyvät nitrofuraanirenkaan hajoamiseen.
Tämä hajoaa ja erottuu lääkkeiden sisällä. Haaroittuneet nitroryhmät kulkevat verenkierron läpi ja sulautuvat kovalenttisten sidosten kautta bakteerien, sienten ja muiden patogeenien kudoksiin ja soluseiniin.
Lisäksi, koska nämä yhdisteet metaboloituvat nopeasti kehossa nielemisen jälkeen, ne muodostavat metaboliitteja, jotka sitoutuvat kudosproteiineihin ja aiheuttavat epävakautta ja heikkoutta potilaan sisäisessä kudosrakenteessa ja patogeenissä.
Graafinen kaavio nifuratelin, sienenvastaisen yhdisteen kemiallisesta luurankosta (Lähde: Vaccinationist Via Wkimedia Commons)
Nitrofuraanien yhdisteet ja erilaiset johdannaiset osoittavat vaihtelevaa tehokkuutta jokaisessa bakteereissa, alkueläimessä ja sienessä. Suurimmassa osassa nitrofuraaneja toimii kuitenkin pieninä pitoisuuksina bakteriostaattisina yhdisteinä.
Vaikka yhdisteet levitetään hieman suurempina pitoisuuksina, ne muuttuvat bakteereiksi. Jotkut ovat jopa bakteereja tappavia pienissä estävissä pitoisuuksissa.
Nitrofuraaneilla on kyky siirtyä jäljellä olevalla tavalla toissijaisiin lajeihin, mikä osoitettiin seuraavan kokeen avulla:
Sianlihaa käsiteltiin hiili-14 (C14) -leimatulla nitrofuraanilla. Sitten ryhmälle rottia ruokittiin tällaista lihaa ja myöhemmin havaittiin, että noin 41% lihalle leimattujen ja annettavien nitrofuraanien kokonaismäärästä oli rottien sisällä.
Luokittelu
Nitrofuraanit luokitellaan tyypillisesti kahteen luokkaan: luokkaan A ja luokkaan B.
Luokka A käsittää yksinkertaisemmat nitrofuraanit, joita edustaa niin kutsuttu "kaava I", jolloin R-ryhmät ovat alkyyli-, asyyli-, hydroksialkyyli- tai karboksyyliryhmät yhdessä esterien ja tiettyjen johdannaisten kanssa.
Joitakin luokan A tai "kaavan I" yhdisteitä ovat: nitrofuraldehydit ja niiden diasetaatit, metyylnitrofuryyliketoni, nitrosilvan (5-nitro-2-metyylifuraani), nitrofurfuryylialkoholi ja sen esterit ja muut yhdisteet, joilla on samanlainen rakenne.
Luokassa B on ryhmitelty tavallisten karbonyylien johdannaiset, kuten puolikarbatsoni, oksiimi ja monimutkaisemmat analogit, joita on tähän mennessä valmistettu laboratorioissa. Näitä yhdisteitä kutsutaan "kaavaksi II".
Molemmilla luokilla on huomattava antimikrobinen aktiivisuus in vitro, mutta joillakin luokan B jäsenillä on parempi in vivo -aktiivisuus kuin millään luokkaan A kuuluvista yhdisteistä.
Nitrofuraanimetaboliitit
Euroopan unioni kielsi nitrofuraanien farmakologisen käytön, koska vaikka nitrofuraanit ja niiden johdannaiset rinnastetaan potilaiden metaboliaan nopeasti, ne tuottavat sarjan vakaita metaboliitteja, jotka sitoutuvat kudoksiin ja ovat mahdollisesti myrkyllinen.
Nämä metaboliitit vapautuvat helposti nitrofuraanien liukoisuuden takia happamissa pH-arvoissa.
Siten happohydrolyysi, joka tapahtuu eläimillä ja nitrofuraaneilla hoidetuilla potilailla, tuottaa monia reaktiivisia metaboliitteja, jotka kykenevät sitoutumaan kovalenttisesti kudoksen makromolekyyleihin, kuten proteiineihin, lipideihin.
Kaikilla elintarvikkeita tuottavilla eläimillä näillä metaboliiteilla on erittäin pitkä puoliintumisaika. Kun niitä kulutetaan ruoana, nämä metaboliitit voivat vapautua tai, ellei sitä ole, niiden sivuketjut.
Parhaillaan tehdään tiukat testit eläinperäisistä elintarvikkeista tehokkaalla nestekromatografialla (nimi johdettu englanniksi High Performance Nestekromatografia) vähintään viiden nitrofuraanien ja niiden johdannaisten metaboliittien havaitsemiseksi, jotka ovat:
- 3-amino-2-oksatsolidinoni
- 3-amino-5-metyylimorfolino-2-oksatsolidinoni
- 1-aminohydantoiini
- Semikarbatsidi
- 3,5-dinitrosalisyylihappohydratsidi
Kaikki nämä yhdisteet, jotka vapautuvat nitrofuraanikemiallisten reagenssien metaboliiteina, ovat potentiaalisesti syöpää aiheuttavia ja mutageenisia DNA: ta varten. Lisäksi nämä yhdisteet voivat vapauttaa omia metaboliitteja happohydrolyysin aikana.
Tämä merkitsee, että kukin yhdiste on potentiaalisesti myrkyllinen metaboliitti hapon hydrolyysin jälkeen mahassa.
Viitteet
- Cooper, KM, ja Kennedy, pääosasto (2005). Nitrofuraaniantibiootti metaboliittit, jotka on todettu miljoonasosina pitoisuuksina sikojen verkkokalvossa - uusi matriisi nitrofuraanin väärinkäytön tarkkailun tehostamiseksi. Analyytikko, 130 (4), 466-468.
- Elintarvikeketjun epäpuhtauksia käsittelevä EFSA-paneeli (CONTAM). (2015). Tieteellinen lausunto nitrofuraaneista ja niiden metaboliiteista elintarvikkeissa. EFSA Journal, 13 (6), 4140.
- Hahn, FE (toim.). (2012). Antibakteeristen aineiden vaikutustapa. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P., ja Schweiger, M. (1976). Nitrofuraanit, synteettisten antibioottien ryhmä, jolla on uusi vaikutustapa: tiettyjen lähetti-RNA-luokkien syrjintä. Kansallisen tiedeakatemian julkaisut, 73 (10), 3386-3390.
- McCalla, DR (1979). Nitrofuraaneja. Julkaisussa Antibakteeristen aineiden vaikutusmekanismi (sivut 176 - 213). Springer, Berliini, Heidelberg.
- Miura, K., ja Reckendorf, HK (1967). 6 Nitrofuraanit. Lääketieteellisen kemian kehityksessä (osa 5, s. 320 - 381). Elsevier.
- Olive, PL, ja McCalla, DR (1975). Nisäkässolujen DNA: n vahingot nitrofuraaneilla. Syöpätutkimus, 35 (3), 781-784.
- Paul, HE, Ells, VR, Kopko, F., & Bender, RC (1959). Nitrofuraanien hajoaminen aineenvaihdunnassa. Journal of Medicinal Chemistry, 2 (5), 563 - 584.
- Vass, M., Hruska, K., ja Franek, M. (2008). Nitrofuraaniantibiootit: katsaus sovellukseen, kielto ja jäännösanalyysi. Eläinlääketiede, 53 (9), 469-500.