p53 on apoptoosipromoottoriproteiini, joka toimii solun stressin anturina vasteena hyperproliferatiivisiin signaaleihin, DNA-vaurioihin, hypoksiaan, telomeerin lyhenemiseen ja muihin.
Sen geeni kuvailtiin alun perin onkogeeniksi, joka liittyi erityyppisiin syöpiin. Nyt tiedetään, että sillä on tuumorin tukahduttamiskyky, mutta että se on välttämätöntä myös solujen, myös syöpäsolujen, selviytymiselle.
P53-proteiinin rakenne (Lähde: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Sillä on kyky pysäyttää solusykli, jolloin solu voi sopeutua ja selviytyä patologisista vaurioista tai, jos se on peruuttamaton vaurio, se voi laukaista solujen itsemurhan apoptoosilla tai "vanhenemisella", joka pysäyttää solun jakautumisen.
P53-proteiini voi säädellä erilaisia soluprosesseja positiivisella tai negatiivisella tavalla ylläpitämällä homeostaasia normaaleissa olosuhteissa.
Transkriptiotekijänä lueteltu p53 toimii säätelemällä sykliiniriippuvaista kinaasia p21 koodaavan geenin transkriptiota, joka vastaa solusykliin pääsyn säätelystä.
Normaaleissa olosuhteissa soluilla on alhainen p53-pitoisuus, koska tämä, ennen aktivoitumista, on vuorovaikutuksessa MDM2-proteiinin kanssa, joka toimii ubikitiiniligaasina ja merkitsee sitä hajoamiseksi proteasomeissa.
Yleensä DNA-vaurioiden aiheuttama stressi johtaa p53: n lisääntyneeseen fosforylaatioon, mikä vähentää MDM2-proteiinin sitoutumista. Tämä johtaa p53: n pitoisuuden nousuun, joka sallii sen toimia transkription tekijänä.
P53 sitoutuu DNA: han harjoittaakseen toimintaansa transkription tekijänä estäen tai edistäen geenien transkriptiota. Kaikki DNA-kohdat, joihin proteiini sitoutuu, sijaitsevat konsensussekvenssien 5'-alueella.
Rakenne
P53-proteiinin rakenne voidaan jakaa 3 alueeseen:
(1) aminoterminaali, jolla on transkriptionaalinen aktivaatioalue; 4 kuudesta proteiinin säätelyyn tunnetusta fosforylointikohdasta sijaitsee siellä.
(2) Keskialue, joka sisältää erittäin konservoituneiden sekvenssien lohkoja, joissa suurin osa onkogeenisistä mutaatioista sijaitsee.
Tämä alue on välttämätön p53: n spesifiselle sitoutumiselle DNA-sekvensseihin, ja on havaittu, että metalli-ioneille on myös sitoutumiskohtia, jotka näyttävät ylläpitävän proteiinin konformaatiojärjestelyjä.
(3) karboksyylipää, joka sisältää oligomerointi- ja ydinpaikannussekvenssit; kaksi muuta fosforylointikohtaa sijaitsevat tässä päässä. Tutkijat ovat kuvaaneet tätä aluetta monimutkaisimpana p53: sta.
P53: n karboksyyliterminaali sisältää alueen, joka säätelee negatiivisesti p53: n spesifistä sitoutumiskykyä DNA: han.
P53-proteiinin sisällä on viisi domeenia, jotka ovat säilyneet sammakkoeläimistä kädellisiin; yksi sijaitsee aminoterminaalisessa päässä ja muut neljä keskialueella.
ominaisuudet
P53-proteiinille on tunnistettu kaksi mahdollista toimintoa; ensimmäinen solujen erilaistumisen edistämisessä ja toinen geneettisenä kontrollipisteenä solusyklin pysäyttämiselle vasteena DNA: lle aiheutuneisiin vaurioihin.
P53-proteiini indusoi B-lymfosyyteissä erilaistumisen varhaisesta vaiheesta pitkälle edenneisiin vaiheisiin, se osallistuu suurimman histoyhteensopivuuskompleksin järjestelyyn.
p53: ta esiintyy korkeina tasoina kivesten siemenputkissa, erityisesti niissä soluissa, jotka sijaitsevat meioosin pakysteenivaiheessa, jolloin solutranskriptio pysähtyy.
Xenopus Iaevis -munosoluissa ja varhaisissa alkioissa on myös korkeita p53-proteiinipitoisuuksia, mikä viittaa siihen, että sillä voisi olla ratkaiseva merkitys alkioiden varhaisessa kehityksessä.
Geneettisesti muunnelluilla hiirillä, joille p53-proteiinigeeni oli deletoitu, tehdyt kokeet osoittavat, että sen ilmentyminen ei ole välttämätöntä alkion alkuvaiheessa, mutta sillä on tärkeä rooli hiiren kehityksessä.
P53 aktivoituu DNA-vaurioilla, jotka aiheutuvat voimakkaasta säteilytyksestä UV-valolla, ionisoivasta säteilystä, mitomysiini C: llä, etoposidilla, lisäämällä DNA-restriktioentsyymejä solutuumiin ja jopa in situ-DNA-transfektiolla.
Solusykli
Jos DNA-vaurioita ei korjata ennen replikatiivista synteesiä tai mitoosia, mutageenisia vaurioita voi levitä. p53: lla on keskeinen rooli vauriodetektorina genomissa ja G1-vaiheen vartijana solusyklissä.
P53-proteiini säätelee solusyklin etenemistä pääasiassa aktivoimalla 3 geeniä: AT, p53 ja GADD45. Nämä ovat osa signaalin siirtymistä, joka aiheuttaa solusyklin pysähtymisen DNA-vaurioiden jälkeen.
P53-proteiini stimuloi myös p21-geenin transkriptiota, joka sitoutuu ja inhiboi G1 / S-Cdk-, E / CDK2-, S-Cdk- ja sykliini D-komplekseja, johtaen pRb: n (retinoblastoomaproteiini) hypofosforylaatioon) ja siten solusyklin pysäyttäminen.
P53-proteiini osallistuu p21Waf1-transkription indusointiin, mikä johtaa solusyklin pysähtymiseen Gl: ssä. Se voi myös myötävaikuttaa G2-syklin pysäyttämiseen indusoimalla GADD45: n, p21, 14-3-3: n transkriptio ja tukahduttamalla sykliini B: n transkriptio.
Solusyklin G2-vaiheen pysäyttämiseen osallistuvia biokemiallisia reittejä säätelee CdC2, jolla on neljä transkriptionaalista tavoitetta: p53, GADD45, p21 ja 14-3-3.
Mitoosiin pääsyä säätelee myös p53, koska tämä proteiini säätelee negatiivisesti sykliini B1 -geenin ja Cdc2-geenin ilmentymistä. Molempien liitto on välttämätöntä mitoosiin pääsemiseksi. Uskotaan, että tämä tapahtuu sen varmistamiseksi, että solut eivät pääse alkuperäiseen tukkeutumiseen.
Toinen p53: sta riippuvainen mekanismi on sitoutuminen p21: n ja proliferatiivisen soluydinantigeenin (PCNA) välille, tämä on replikatiivisen DNA-polymeraasin tärkein komplementaarinen alayksikkö, joka on tarpeen DNA: n synteesille ja korjaamiselle.
sairaudet
P53-proteiini on luokiteltu muun muassa "genomin vartijaksi", "kuolematäheksi", "hyväksi poliisiksi, pahaksi poliisiksi", "tuumorigeneesin akrobaatiksi", koska se täyttää tärkeitä tehtäviä sekä patologioissa että syövässä.
Syöpäsolut hajoavat yleensä ja niiden selviytyminen ja lisääntyminen riippuvat muutoksista reiteillä, joita p53 hallitsee.
Yleisimmät ihmisen kasvaimissa havaitut muutokset ovat p53: n DNA: ta sitovassa domeenissa, mikä häiritsee sen kykyä toimia transkription tekijänä.
Rintasyöpäpotilaiden molekyyli- ja immunohistokemialliset analyysit ovat osoittaneet p53-proteiinin poikkeavan kertymisen kasvainsolujen sytoplasmaan, kaukana sen normaalista sijainnista (ytimestä), mikä näyttää osoittavan jonkin tyyppistä kasvaimen toiminnallista / konformaatiota inaktivaatiota. proteiinia.
P53-proteiinin säätelevän MDM2-proteiinin epänormaali kertyminen havaitaan useimmissa kasvaimissa, erityisesti sarkoomissa.
HPV: n ekspressoima virusproteiini E6 sitoutuu spesifisesti p53-proteiiniin ja indusoi sen hajoamisen.
Tutkijoiden kannalta p53-proteiini on edelleen paradigma, koska suurin osa pistemutaatioista johtaa stabiilin, mutta "passiivisen" proteiinin synteesiin kasvainsolujen ytimessä.
Li-Fraumenin oireyhtymä
Kuten mainittiin, p53-proteiinilla on ratkaiseva merkitys useiden syöpäluokkien kehittymisessä, ja Li-Fraumeni-oireyhtymäpotilaiden perheillä on taipumus moniin heistä.
Li-Fraumeni-oireyhtymä kuvailtiin ensimmäisen kerran vuonna 1969. Se on perinnöllinen geneettinen tila, jonka taustalla oleva mekanismi liittyy p53-geenin erilaisiin ituradan mutaatioihin, mikä lopulta johtaa erilaisiin syöpityyppeihin ihmisissä.
Alun perin näiden mutaatioiden uskottiin olevan vastuussa luukasvaimista ja pehmytkudossarkoomista, samoin kuin premenopausaalisesta rintasyövästä, aivokasvaimista, uuskortikaalisista karsinoomista ja leukemioista; kaikki eri-ikäisillä potilailla, nuorista aikuisiin.
Tällä hetkellä lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä mutaatiot ovat syynä myös melanoomeihin, maha- ja keuhkokasvaimiin, haiman karsinoomiin.
Viitteet
- Aylon, Y., ja Oren, M. (2016). P53: n paradoksi: mitä, miten ja miksi? Kylmän kevään sataman näkökulmat lääketieteessä, 1–15.
- Chen, J. (2016). P53: n solusyklin pysäyttäminen ja apoptoottinen toiminta kasvaimen aloittamisessa ja etenemisessä. Kylmän kevään sataman näkökulmat lääketieteessä, 1–16.
- Hainaut, P., ja Wiman, K. (2005). 25 vuotta p53-tutkimusta (1. painos). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Villityypin p53 on solusyklin tarkistuspisteen determinantti säteilytyksen jälkeen. Natl. Acad. Sei., 89 (elokuu), 7491–7495.
- Levine, AJ, ja Berger, SL (2017). Epigeneettisten muutosten ja kantasolujen p53-proteiinin välinen vuorovaikutus. Genes & Development, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). P53-polku. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives, C., ja Manfredi, J. (1993). P53-tuumorisuppressoriproteiini: kokouksen katsaus. Genes & Development, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Germline TP53 -mutaatiot ja Li-Fraumeni-oireyhtymä. Human Mutation, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER ja Brown, KA (2015). p53: Suojaus kasvaimen kasvua vastaan, joka ylittää vaikutukset solusykliin ja apoptoosiin. Cancer Research, 75 (23), 5001–5007.