KINOLONIT: VAIKUTUSTAPA JA LUOKITTELU - LÄÄKE - 2026

Kinolonit ovat ryhmä synteettisiä farmaseuttisten aineiden kanssa bakteriostaattinen ja bakterisidinen käytetään laajasti infektioiden hoidossa sekä ihmis- että eläinlääketieteessä. Se on laboratoriossa täysin syntetisoitu lääke.

Tämä erottaa sen klassisista antibiooteista, kuten penisilliini, jossa koko molekyyli (penisilliini) tai suuri osa siitä (puolisynteettisiä penisilliiniä) on elävän olennon tuottama (penisilliinin tapauksessa sieni). Kinoloneja on käytetty 1960-luvulta lähtien, ja ne ovat kehittyneet vuosikymmenien ajan.

Tämän evoluution puitteissa sen molekyylirakenteeseen on tehty muutoksia, jotka lisäävät sen tehokkuutta, lisäävät sen tehoa ja laajentavat sen toiminta-alaa.

Kinolonit on jaettu useisiin ”sukupolviin”, joista kukin eroaa edellisestä rakenteensa hienoilla muutoksilla, mutta jolla on suuri vaikutus sen kliinisiin sovelluksiin.

Toimintamekanismi

Kinolonit aiheuttavat bakterisidistä vaikutustaan ​​häiritsemällä DNA: n päällekkäisyyttä bakteerisoluissa.

Jotta bakteerit olisivat elinkelpoisia, jatkuva DNA-kopiointi on välttämätöntä bakteerien replikaation mahdollistamiseksi. Samoin on välttämätöntä, että DNA-juosteet erottuvat melkein jatkuvasti RNA: n transkription ja siten bakteerin elämän kannalta välttämättömien erilaisten yhdisteiden synteesin mahdollistamiseksi.

Toisin kuin korkeampien organismien eukaryoottisolut, joissa DNA kehittyy harvemmin, bakteerisoluissa se on jatkuvasti tapahtuva prosessi; siksi häiritsemällä prosessia sääteleviä mekanismeja on mahdollista lopettaa solujen elinkyky.

Tämän saavuttamiseksi kinolonit ovat vuorovaikutuksessa kahden DNA-replikaatiossa olevan entsyymin kanssa: topoisomeraasi II ja topoisomeraasi IV.

Topoisomeraasi II: n estäminen

DNA: n replikaatioprosessin aikana sen kaksoiskierrerakenne hajoaa segmenteissä. Tämä aiheuttaa "superkelojen" muodostumisen alueen ulkopuolelle, jossa molekyyli erotetaan.

Topoisomeraasi II: n normaali toiminta on "leikata" molemmat DNA-juosteet kohtaan, jossa positiivinen superkela muodostuu, lisäämällä puolestaan ​​DNA-segmenttejä negatiivisella superkelalla lievittämään molekyyliketjun jännitystä ja auttamaan sitä ylläpitämään topologiaansa. normaali.

Kohdassa, jossa negatiivisten kierteiden juosteet johdetaan, toimii ligaasi, joka kykenee liittymään leikkausketjun molemmat päät ATP-riippuvaisen mekanismin kautta.

Juuri tässä prosessin osassa kinolonit käyttävät toimintamekanismiaan. Kinoloni sijoittuu DNA: n ja topoisomeraasi II -ligaasidomeenin väliin muodostaen molekyylisidoksia molemmilla rakenteilla, jotka kirjaimellisesti "lukitsevat" entsyymin, estäen DNA: ta uudelleen liittymästä.

DNA-juosteen pirstoutuminen

Näin tekemällä DNA-juoste - jonka on oltava jatkuvaa solun elinkyvyyttä varten - alkaa hajota, mikä tekee solun replikaation, DNA: n transkription ja yhdisteiden synteesin solun ulkopuolelle mahdolliseksi, mikä lopulta johtaa niiden hajoamiseen (tuhoutumiseen).

Sitoutuminen topoisomeraasi II: een on kinolonien tärkein vaikutusmekanismi gram-negatiivisia bakteereja vastaan.

Kemiallisten modifikaatioiden käyttöönotto tämän lääkkeen viimeisimmissä sukupolvissa on kuitenkin antanut mahdolliseksi kehittää molekyylejä, joilla on aktiivisuus gram-positiivisia bakteereja vastaan, vaikka näissä tapauksissa toimintamekanismi perustuu topoisomeraasi IV: n estämiseen.

Topoisomeraasi IV: n estäminen

Kuten topoisomeraasi II, topoisomeraasi IV kykenee erottamaan ja leikkaamaan DNA: n kaksoiskierre, mutta tässä tapauksessa negatiivisia haavaisia ​​segmenttejä ei johdeta.

Topoisomeraasi IV on elintärkeä bakteereissa, jotka ovat negatiivisia solujen päällekkäisyydelle, koska "tytärbakteerien" DNA pysyy kiinni "emäbakteerien" DNA: ssa, koska topoisomeraasi IV: n tehtävänä on erottaa molemmat juosteet tarkalle pisteelle, jotta että molemmilla soluilla (vanhemmalla ja tytöllä) on kaksi täsmälleen samaa DNA-kopiota.

Topoisomeraasi IV auttaa toisaalta myös poistamaan DNA-juosteiden erottumisen aiheuttamat superkelat, vaikka ilman negatiivisten käännösten juosteiden lisäämistä.

Puuttumalla tämän entsyymin toimintaan kinolonit eivät vain estä bakteerien päällekkäisyyttä, vaan johtavat myös niiden bakteerien kuolemaan, joihin kertyy pitkä toimimattoman DNA: n juoste, mikä tekee siitä mahdottomaksi suorittaa elintärkeitä prosesseja.

Tämä on erityisen hyödyllinen gram-positiivisten bakteerien kohdalla; Siksi on tehty intensiivistä työtä sellaisen molekyylin kehittämiseksi, joka kykenee häiritsemään tämän entsyymin toimintaa, mikä saavutettiin kolmannen ja neljännen sukupolven kinoloneissa.

Kinolonien luokittelu

Kinolonit jaetaan kahteen suureen ryhmään: fluoratut kinolonit ja flurokinolonit.

Ensimmäistä ryhmää kutsutaan myös ensimmäisen sukupolven kinoloneiksi, ja sen kemiallinen rakenne liittyy nalidiksiinihappoon, tämä on luokan tyyppimolekyyli. Kaikista kinoloneista näillä on kaikkein rajoitetumimmat vaikutusspektrit. Nykyään niitä määrätään harvoin.

Toisessa ryhmässä ovat kaikki kinolonit, joissa on fluoriatomi kinoliinirenkaan 6 tai 7 asemassa. Kehityksen mukaan ne luokitellaan toisen, kolmannen ja neljännen sukupolven kinoloneihin.

Toisen sukupolven kinoloneilla on laajempi spektri kuin ensimmäisen sukupolven kinolooneilla, mutta ne rajoittuvat silti gram-negatiivisiin bakteereihin.

Kolmannen ja neljännen sukupolven kinolonit puolestaan ​​suunniteltiin vaikuttamaan myös gram-positiivisiin bakteereihin, minkä vuoksi niiden spektri on laajempi kuin edeltäjiensä.

Tässä on luettelo kinoloneista, jotka kuuluvat kuhunkin ryhmään. Luettelon kärjessä on kunkin luokan tavanomainen antibiootti, ts. Tunnetuin, käytetty ja määrätty. Muissa asemissa nimetään ryhmän vähemmän tunnetut molekyylit.

Ensimmäisen sukupolven kinolonit

- Nalidiksiinihappo.

- oksoliinihappo.

- Pipemidiinihappo.

- Sinoksasiini.

Ensimmäisen sukupolven kinoloneja käytetään tällä hetkellä vain virtsa-antiseptikoina, koska niiden seerumipitoisuudet eivät saavuta bakterisidisiä tasoja; sen vuoksi niillä on tärkeä rooli virtsainfektioiden ehkäisyssä, etenkin kun sille on tehtävä instrumentointimenettelyt.

Toisen sukupolven kinolonit

- siprofloksasiini (ehkä eniten käytetty kinoloni, erityisesti virtsainfektioiden hoidossa).

- Ofloksasiini.

Siprofloksasiini ja oflaksiini ovat toisen sukupolven kinolonien tärkeimmät edustajat, joilla on bakteereja tappava vaikutus, sekä virtsateissä että systeemisessä kentässä.

Lomefloksasiini, norfloksasiini, pefloksasiini ja rufloksasiini kuuluvat myös tähän ryhmään, vaikka niitä käytetään harvemmin, koska niiden vaikutus rajoittuu pääasiassa virtsateihin.

Gramnegatiivisten bakteerien vastaisen aktiivisuuden lisäksi toisen sukupolven kinoloneilla on vaikutusta myös joitain Enterobacteriaceae -bakteereita, stafylokokkeja ja jossain määrin Pseudomonas aeruginosa -bakteereihin.

Kolmannen sukupolven kinolonit

- Levofloksasiini (tiedetään olevan ensimmäisten kinolonien joukossa, jolla on vaikutusta streptokokkeihin ja muodollisesti indikoitu hengitystieinfektioihin).

- Balofloksasiini.

- Temafloksasiini.

- Paksufloksasiini.

Tässä antibioottiryhmässä annettiin etusija aktiivisuudelle gram-positiivisia vastaan, uhraten jonkin verran aktiivisuutta gram-negatiivisia vastaan.

Neljännen sukupolven kinolonit

Tämän ryhmän tyypillinen antibiootti on moksifloksasiini, joka on suunniteltu yhdistämään yhdessä lääkkeessä ensimmäisen ja toisen sukupolven fluorokinolonien klassinen anti-gram-negatiivinen aktiivisuus kolmannen sukupolven anti-gram-positiivisen aktiivisuuden kanssa.

Yhdessä moksifloksasiinin kanssa kehitettiin gatifloksasiini, klinafloksasiini ja prulifloksasiini osana tätä ryhmää; Kaikki nämä ovat laajavaikutteisia antibiootteja, joilla on systeeminen aktiivisuus gram-negatiivisia, gram-positiivisia (streptokokit, stafylokokit), epätyypilliset bakteerit (klamydia, mykoplasma) ja jopa P. aeruginosa.

Viitteet

1. Hooper, DC (1995). Kinolonin toimintatapa. Lääkkeet, 49 (2), 10 - 15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Fluorokinolonibakteerit: SAR, vaikutustapa, resistenssi ja kliiniset näkökohdat. Lääketutkimuskatsaukset, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., ja Nakamura, S. (1993). Kinolonien vaikutusmekanismi Escherichia colin DNA-gyraasia vastaan. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., ja Lilley, SH (2000). Kinoloniantibioottien uusi luokittelu ja päivitys. Amerikkalainen perhelääkäri, 61 (9), 2741 - 2748.
5. Bryskier, A., ja Chantot, JF (1995). Fluorokinolonien luokittelu ja rakenne-aktiivisuussuhteet. Drugs, 49 (2), 16 - 28.
6. Andriole, VT (2005). Kinolonit: menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Kliiniset tartuntataudit, 41 (täydennys_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… ja Bonner, DP (2000). Uuden de-fluori (6) kinolonin, bakteerien antibakteerinen spektri, BMS-284756. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia, 44 (12), 3351-3356.