HEPARAANISULFAATTI: TOIMINNOT, SYNTEESI, SUHDE SAIRAUKSIIN - BIOLOGIA - 2026

Heparaanisulfaattia on soluväliaineen proteoglykaanin. Lisäksi sitä on eri solujen, myös ihon fibroblastien ja aortan seinämän, solupinnalla. Heparaanisulfaattia voidaan löytää vapaassa muodossa tai luomalla erilaisia ​​heparaanisulfaattisia proteoglykaaneja (HSPG).

Tunnettujen HSPG-ryhmien joukossa ovat sellaiset, jotka ovat osa solukalvoja (syndekaanit), ne, jotka on kiinnitetty solumembraaniin (glypikaanit), ja ne, jotka muodostavat solunulkoisen matriisin (perlekaani, agriini ja kollageeni XVIII).

Heparaansulfaatin kemiallinen rakenne: Lähde: Roland Mattern

Heparaanisulfaatti, kuten hepariini, on osa glykosaminoglykaaniperhettä. Itse asiassa ne ovat rakenteellisesti hyvin samankaltaisia, mutta pienet erot tekevät niistä eri tehtävät.

Se koostuu runsaista D-glukuronihappoyksiköistä, joissa on alayksiköitä N-asetyyliglukosamiinia toistuvasti ja vuorotellen. Se sisältää myös D-glukosamiinitähteitä, jotka voivat olla sulfatoituneet tai asetyloidut.

Heparaanisulfaatti kykenee sitoutumaan hyvin spesifisesti tiettyihin proteiineihin, joita kutsutaan englanniksi lyhenteellä HSBP (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBP: t ovat heterogeeninen joukko proteiineja, joista kukin liittyy erilaisiin fysiologisiin prosesseihin, kuten: immuunijärjestelmään, solunulkoisen matriisin rakenneproteiineihin, solukytkennään, morfogeneesiin, lipidimetaboliaan tai solujen korjaamiseen.

Tässä mielessä voidaan mainita joitain heparaanisulfaattiin sitoutuvista rakenteista: sytokiinit, kemokiinit, hyytymistekijät, kasvutekijät, komplementtiproteiinit, kollageenikuidut, vitronektiini, fibronektiini, kalvon läpäisevät reseptorit (TLR4) tai proteiinit. solujen tarttuminen muun muassa.

ominaisuudet

Solunulkoisessa matriisissa oleva heparaanisulfaatti kykenee toimimaan vuorovaikutuksessa erilaisten molekyylien, kuten itse matriisin proteiinien ja kasvutekijöiden kanssa.

Heparaanisulfaatin sanotaan toimivan 1) vapaana 2) tai kiinnittyneenä HSBP: een solunulkoisessa matriisissa tai solukalvojen pinnalla olosuhteista ja tarpeista riippuen.

Kun se toimii vapaasti, se sirpaloituu muodostaen liukoisen muodon. Heparaanisulfaatti on käyttökelpoinen tulehduksissa tai kudosvaurioprosesseissa, niin että se myötävaikuttaa kudoksen palautumiseen fysiologisissa olosuhteissa.

Dendriittisolujen tasolla se kykenee sitoutumaan ja aktivoimaan TLR4-reseptoreita. Tämä laukaisee dendriittisolun kypsymään ja suorittamaan toimintonsa antigeeniä esittelevänä soluna.

Sydänfibroblasteilla on myös nämä reseptorit ja tällä tasolla niiden aktivoituminen edistää interleukiini-1 (IL1-ß) -määrän lisääntymistä ja ICAM-1: n ja VCAM-1: n reseptorien ilmentymistä. Tämä osoittaa, että se osallistuu aktiivisesti sydänkudoksen korjaamiseen.

Toisaalta heparaanisulfaatti suojaa verisuonen endoteelin eheyttä. Tämän tason näkyvimpiä vaikutuksia ovat: se säätelee lipidien määrää endoteelissä, varastoi kasvutekijöitä ja osallistuu superoksididimutaasin entsyymin sitoutumiseen endoteeliin (antioksidanttivaikutus).

Kaikki nämä toiminnot estävät proteiinien ekstravasaatiota ekstravaskulaariseen tilaan.

Synteesi

Heparaanisulfaattia syntetisoidaan useimmissa soluissa, etenkin fibroblasteissa.

Uskotaan kuitenkin, että verisuoniseinämän endoteelisoluilla on perustava rooli hyytymisen ja tromboottisten prosessien säätelyssä.

On nähty, että monet sen vaikutuksista liittyvät verihiutaleiden aggregaation estämiseen ja hyytymän aktivointiin ja liukenemiseen plasminogeenin aktivoinnilla.

Siksi uskotaan, että nämä solut syntetisoivat ainakin 5 tyyppiä heparaanisulfaattia ja jotkut niistä sitoutuvat tiettyihin hyytymistekijöihin. Heparaansulfaatin synteesiin osallistuvien entsyymien joukossa ovat glykosyylitransferaasit, sulfotransferaasit ja epimeraasi.

Heparaanisulfaatti ja syöpä

Sekä heparaanisulfaatti että heparaansulfaattiproteoglykaanit (HSPG) ovat mukana erilaisissa mekanismeissa, jotka edistävät joitain onkogeenisiä patologioita.

Lisäksi on havaittu, että HSPG: n yliekspressio esiintyy muun muassa rinta-, haiman tai paksusuolen syöpäsoluissa.

Mukana oleviin tekijöihin kuuluvat häiriöt heparaanisulfaatin ja HSGP: n biosynteesissä, molempien molekyylien rakenteelliset muutokset, interventio apoptoosin säätelyyn, immuunijärjestelmän välttämisen stimulaatio, lisääntynyt heparanasasynteesi.

Biosynteesihäiriöt ja rakennemuutokset

Uskotaan, että häiriö heparaanisulfaatin biosynteesissä tai rakenteelliset muutokset HSPG-soluissa voi vaikuttaa tietyn tyyppisten kasvainten ja kiinteiden tuumorien kehitykseen ja etenemiseen.

Yksi onkogeenisen induktion mekanismeista on fibroblastikasvutekijäreseptorien ylenstimulointi modifioidulla HSPG: llä; lisäämällä siten syöpäsolujen mitoottista kapasiteettia ja DNA-synteesiä (tuumorin angiogeneesi).

Samoin se vaikuttaa verihiutaleista johdettujen kasvutekijäreseptoreiden stimulointiin, jolla on samanlaiset seuraukset.

Apoptoosin säätely

Heparaanisulfaatin ja HSPG: ien on myös havaittu toimivan kriittisessä roolissa solujen apoptoosin, kuten myös solujen vanhenemisen (solujen vanhenemisen) säätelyssä.

Immuunijärjestelmän kiertäminen

Toinen mukana oleva mekanismi on kyky tukahduttaa soluvaste, edistäen kasvaimen etenemistä immuunijärjestelmän kiertämisen vuoksi.

Lisäksi heparaanisulfaattiproteoglykaanit voivat toimia syövän esiintymisen biomarkkereina ja niitä voidaan puolestaan ​​käyttää kohteeksi immunoterapialle spesifisillä vasta-aineilla tai muilla lääkkeillä.

Ne vaikuttavat myös luontaiseen immuniteettiin, koska tiedetään, että NK-solut aktivoituvat syöpäsoluja vastaan, kun ne sitoutuvat HSGP: iin, tunnistamalla ligandin luonnollisella sytotoksisella reseptorilla (NCR).

Syöpäsolut edistävät kuitenkin heparanaasientsyymien määrän kasvua, mikä johtaa NK-tappajasolureseptorien vähentyneeseen vuorovaikutukseen HSGP: n (NCR-HSPG) kanssa.

Lisääntynyt solujen erilaistuminen

Lopuksi, heparaanisulfaatin ja modifioidun HSPG: n rakenteet liittyvät solujen erilaistumisen tilaan. Solujen, jotka yli ekspressoivat modifioituja heparaanisulfaattimolekyylejä, tiedetään vähentävän kykyä erottua ja lisäävät kykyä lisääntyä.

Heparaanisulfaatin hajoaminen

Tiettyjen entsyymien, kuten heparanaasien, metalloproteinaasien, lisääntynyt synteesi, samoin kuin reaktiivisten happilajien ja leukosyyttien vaikutus, hajoavat sekä heparaanisulfaattia että HSPG: tä.

Lisääntyneet heparaanit tuhoavat endoteelin eheyden ja lisäävät syövän metastaasien todennäköisyyttä.

Virusreseptori

Uskotaan, että heparaanisulfaattipeptidoglykaani voi olla mukana HPV-viruksen sitoutumisessa solun pintaan. Siitä on kuitenkin edelleen monia kiistanalaisia.

Herpesviruksen tapauksessa kuva on paljon selkeämpi. Herpesviruksessa on pintaproteiineja nimeltään VP7 ja VP8, jotka sitoutuvat solun pinnalla oleviin heparaanisulfaattitähteisiin. Seuraavaksi fuusio tapahtuu.

Toisaalta dengue-tartunnassa viruksen sitoutumista soluun suosivat negatiiviset varaukset, jotka heparaanisulfaatilla on, mikä houkuttelee virusta.

Tätä käytetään ydinreseptoreina, mikä helpottaa viruksen lähestymistä solun pintaan myöhemmin sitoutuakseen reseptoriin, joka antaa viruksen päästä soluun (endosytoosi).

Samanlainen mekanismi esiintyy hengityssynkyytiaaliviruksen tapauksessa, koska viruksen pinta-G-proteiini sitoutuu heparaanisulfaattiin ja sitoo sitten kemokiinireseptoriin (CX3CR1). Näin virus onnistuu pääsemään isäntäsoluun.

Heparaanisulfaatti ja sen suhde Alzheimerin ja Parkinsonin tauteihin

Näiden sairauksien tutkimuksessa tutkijat ovat havainneet, että Tau-proteiinin fibrillit hajoavat tai muuttuvat solunsisäisesti, kun ne sitoutuvat heparaanisulfaattipeptidoglykaaniin.

Mekanismi näyttää olevan samanlainen kuin prionien tuottama hajoaminen. Tämä aiheuttaa neurodegeneratiivisia häiriöitä, joita kutsutaan tauopatioiksi ja synukleopatioiksi, kuten Alzheimerin, Pickin tauti, Parkinsonin tai Huntingtonin tauti.

Viitteet

1. Heparaanisulfaatti. Wikipedia, ilmainen tietosanakirja. 8. huhtikuuta 2019, 14:35 UTC. 5. elokuuta 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan sulfaatti ja heparan sulfaatti proteoglykaanit syövän aloittamisessa ja etenemisessä. Edessä endokrinoli (Lausanne). 2018; 9: 483. Saatavana osoitteesta: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan sulfates: rakennetutkimukset ja kemialliset muunnokset. 1992. Opinnäytetyö esitettiin kemian tohtorin tutkinnon suorittamiseksi Buenos Airesin yliopistosta. Saatavana osoitteessa: digitaalinen kirjasto.
4. García F. Immunobiologian perusteet. 1997. Ensimmäinen painos. Meksikon kansallinen autonominen yliopisto. Saatavana osoitteessa books.google.co.ve
5. "Tauopatia." Wikipedia, ilmainen tietosanakirja. 7. marraskuuta 2018, 09:37 UTC. 9. elokuuta 2019, 14:45 fi.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue-virus: rakenne ja virussykli. Tartuttaa. 2011; 15 (1): 33 - 43. Saatavana osoitteessa: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Onko ihmisen hengityssynytiaaliviruksen patogeneesi riskitekijä lapsuuden astman kehittymiselle? UNAM: n lääketieteellisen tiedekunnan lehti. 2018; 61 (3): 17 - 30. Saatavana osoitteessa: medigraphic.com