INKRETIINIT: TYYPIT JA NIIDEN RAKENNE, TOIMINNOT, TOIMINTAMEKANISMI - BIOLOGIA - 2026

Inkretiinien ovat maha-suolikanavan, jotka stimuloivat eritystä fysiologiset pitoisuudet insuliinia. Termiä käytetään tällä hetkellä viittaamaan kahteen erilaiseen suoliston hormoniin, joilla on erilaiset tekniset nimet: GIP tai "glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi" ja GLP-1 tai "glukagonin kaltainen peptidi 1".

"Incretin" on sana ja käsite, jonka vuonna 1932 keksi belgialainen fysiologi Jean La Barre. Hän esitteli sen määrittelemään suoliston hormonaaliset tekijät, jotka täydentävät sekretiinin vaikutuksia endokriinisessä haiman erityksessä.

Kaavio joidenkin inkretiinien ja niiden estäjien vaikutusmekanismista (Lähde: Clinical Cases, Ilmari Karonen Wikimedia Commonsin kautta)

Toisin sanoen, La Barre käytti termiä inkretiini tarkoittamaan mitä tahansa suoliston hormonia, joka fysiologisissa olosuhteissa kykeni stimuloimaan tai edistämään haiman hormoneja, kuten insuliinia, glukagonia, haiman polypeptidiä (PP) ja somatostatiinia. haiman.

Nykyään termiä "inkretiini" käytetään kuitenkin vain niiden hormonien merkitsemiseen, jotka kykenevät stimuloimaan glukoosista riippuvaa haiman insuliinin synteesiä, erityisesti kahden peptidin, jotka tunnetaan nimellä GIP ja GLP-1. Uuden tekniikan ja perusteellisempien endokrinologisten tutkimusten tulo voisi kuitenkin paljastaa monia muita peptidejä, joilla on samanlainen aktiivisuus.

Inkretiinien tyypit ja niiden rakenne

Perinteisesti vain kaksi inkriiniiniä on määritelty ihmisillä: glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi (GIP) ja glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1); nämä kaksi hormonia toimivat additiivisesti stimuloimalla insuliinin eritystä.

Ensimmäinen niistä, jotka eristettiin, oli glukoosiriippuvainen insinotrooppinen polypeptidi (GIP, glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi). Se on noin 42 aminohapon peptidihormoni ja kuuluu glukagonisekretiinipeptidiperheeseen.

Lisäävän GIP-rakenne (Lähde: Käyttäjä: Ayacop Wikimedia Commonsin kautta)

Toinen löydetty inkretiini oli glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1, englanniksi Glucagon-Like Peptide-1), joka on geenin sivutuote, joka koodaa hormonia “proglucagon”; osa proteiinin C-terminaalista päätä, tarkemmin sanottuna.

ominaisuudet

Alun perin inkretiinit määriteltiin suolistosta johdettuiksi tekijöiksi, joilla on kyky alentaa plasman glukoositasoja stimuloimalla haiman hormonien, kuten insuliinin ja glukagonin, eritystä.

Tätä konseptia ylläpidettiin radioimmunomääritysten tulon myötä, jolloin pysyvä kommunikaatio suolen ja endokriinisen haiman välillä varmistettiin.

Suun kautta annettavan glukoosin osoitettiin liittyvän merkittävästi plasman insuliinitasojen nousuun, etenkin verrattuna tuloksiin, jotka saatiin suonensisäisesti annetulla glukoosilla.

Ärsykkeen haiman hormonin erityksen ja toiminnan stimulaatio (Lähde: Daniel Walsh ja Alan Sved Wikimedia Commonsin kautta)

Inkretiinien uskotaan olevan vastuussa lähes 70%: n plasmainsuliinin erityksestä glukoosin oraalisen annon jälkeen, koska nämä ovat hormonit, jotka erittyvät vasteena ravintoaineiden saannille, mikä lisää glukoosinsuliinin eritystä. riippuvainen.

Tällä hetkellä tehdään monia ponnisteluja inkretiinien oraalisen tai laskimonsisäisen annon yhteydessä potilaille, joilla on sairauksia, kuten tyypin 2 diabetes mellitus tai suun kautta tapahtuva glukoosi-intoleranssi. Tämä johtuu siitä, että tutkimukset ovat osoittaneet, vaikkakin alustavasti, että nämä aineet helpottavat glykeemisten pitoisuuksien nopeaa laskua ruokailun jälkeen.

Toimintamekanismi

GIP: Glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi

Tätä inkretiinia tuottavat ohutsuolen K-solut (erityisesti pohjukaissuolessa ja jejunumissa) vasteena rasvan tai glukoosin nauttimiseen, ja se vastaa glukoosin stimuloiman insuliinin erityksen lisäämisestä.

Tätä hormonaalista tekijää koodaavan geenin ilmentyminen on osoitettu ihmisillä ja jyrsijöillä sekä vatsassa että suolistossa. Tämän hormonin kanssa tehdyt tutkimukset osoittavat, että se on johdettu 153 aminohapon "proGIP" -esiasteesta, jonka N- ja C-päässä on kaksi signaalipeptidiä, jotka pilkotaan antamaan 42 tähteen aktiivinen peptidi.

GIP: n puoliintumisaika on alle 7 minuuttia, kun se syntetisoidaan ja prosessoidaan entsymaattisesti. Tämän peptidin tunnistaa spesifinen reseptori GIPR, joka sijaitsee haiman solujen plasmamembraanissa, vatsassa, ohutsuolessa, rasvakudoksessa, lisämunuaisen kuoressa, aivolisäkkeessä, sydän, keuhkot ja muut tärkeät elimet.

Kun GIP sitoutuu haiman beeta-solujen reseptoreihinsa, se laukaisee cAMP: n tuotannon lisääntymisen, myös ATP-riippuvaisten kaliumkanavien estämisen, solunsisäisen kalsiumin kasvun ja lopuksi solujen eksosytoosin. insuliinin säilytysrakeet.

Lisäksi tämä peptidi voi stimuloida geenitranskriptiota ja insuliinin biosynteesiä, samoin kuin muut haiman beeta-solujen komponentit "laskemaan" glukoosia. Vaikka GIP toimii pääasiassa inkriinihormonina, sillä on myös muita toimintoja muissa kudoksissa, kuten keskushermostoon, luihin.

GLP-1: glukagonin kaltainen peptidi 1

Tämä peptidi tuotetaan geenistä, joka koodaa "proglukagonia", joten se on peptidi, jolla on lähes 50-prosenttinen identtisyys glukagonisekvenssin kanssa, ja siksi sitä kutsutaan "glukagonin kaltaiseksi" peptidiksi.

GLP-1, translaation jälkeinen proteolyyttinen tuote, on kudosspesifinen ja sitä tuottaa suolen L-solut vasteena ruoan saannille. Kuten GIP, tällä inkretiinillä on kyky lisätä glukoosin stimuloimaa insuliinin eritystä.

Geenien ilmentyminen ja käsittely

Tätä peptidiä koodataan yhdessä proglukagonigeenin eksoneista, jota ekspressoidaan haiman alfa-soluissa, suolen L-soluissa (distaalisessa ileumissa) sekä aivorungon ja hypotalamuksen neuroneissa.

Haimassa tämän geenin ilmentymistä stimuloivat paasto ja hypoglykemia (alhaiset verensokeripitoisuudet veressä), ja insuliini estää sitä. Suolasoluissa proglukagonin geenin ilmentyminen aktivoituu lisäämällä cAMP-tasoja ja syömällä.

Tämän geenin ilmentymisestä johtuva tuote prosessoidaan translaation kautta enteroendokriinisissä L-soluissa (ohutsuolessa), mikä johtaa paitsi glukagonin kaltaisen peptidin 1 vapautumiseen, mutta myös muihin jonkin verran tuntemattomiin tekijöihin, kuten glicentiiniin, oksiintomoduliiniin, glukagonin kaltainen peptidi 2 jne.

Tuotanto ja toiminta

Elintarvikkeiden nauttiminen, etenkin sellaisten rasvojen ja hiilihydraattien rikas, jotka stimuloivat GLP-1-peptidin eritystä suoliston enteroendokriinisistä L-soluista (hermostimulaatio tai monien muiden tekijöiden välittämä stimulaatio voi myös tapahtua).

Jotkut GLP-1-peptidin toiminnot sen vaikutuksen lisäksi inkretiinhormonina (Lähde: BQUB13-Cbadia Wikimedia Commonsin kautta)

Ihmisillä ja jyrsijöillä tämä peptidi vapautuu verenkiertoon kahdessa vaiheessa: 10 - 15 minuuttia nauttimisen jälkeen ja 30 - 60 minuuttia sen jälkeen. Tämän hormonin aktiivinen ikä veressä on alle 2 minuuttia, koska dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) inaktivoi sen nopeasti proteolyyttisesti.

GLP-1 sitoutuu spesifiseen membraanireseptoriin (GLP-1R) kehon eri soluissa, mukaan lukien jotkut haiman endokriinisista soluista, joissa se stimuloi glukoosista riippuvaa insuliinin eritystä.

Miten?

GLP-1: n sitoutuminen reseptoriin haiman beeta-soluihin aktivoi cAMP: n tuotannon, jota näiden solujen adenylaattisyklaasi välittää. ATP-riippuvaisia ​​kaliumkanavia inhiboidaan suoraan, mikä depolaroi solukalvon.

Myöhemmin solunsisäiset kalsiumtasot nousevat, mikä on seurausta solunulkoisen kalsiumin GLP-1-riippuvaisesta virtauksesta jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien kautta, ei-selektiivisten kationikanavien aktivoitumisesta ja kalsiumvarantojen mobilisoitumisesta. solunsisäinen.

Se lisää myös ATP: n mitokondriaalista synteesiä, mikä suosii depolarisaatiota. Myöhemmin jännitteellisesti kaliumkanavat suljetaan, estäen beeta-solujen repolarisaatiota ja lopulta tapahtuu insuliinin varastointirakeiden eksosytoosi.

Ruoansulatuskanavan järjestelmässä GLP-1: n sitoutumisella reseptoreihinsa on estovaikutus mahahapon eritykseen ja mahalaukun tyhjentämiseen, mikä heikentää ruuan saanniin liittyvää verensokerin nousua.

Viitteet

1. Baggio, LL, ja Drucker, DJ (2007). Inkretiinien biologia: GLP-1 ja GIP. Gastroenterologia, 132 (6), 2131 - 2157.
2. Diakoni, CF, ja Ahrén, B. (2011). Inkretiinien fysiologia terveydessä ja sairauksissa. Diabeettisten tutkimusten katsaus: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Inkretiiniterapioiden erottaminen rakenneaktiivisuuden ja aineenvaihdunnan perusteella: Keskity liraglutidiin. Farmakoterapia: Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., ja Egan, JM (2008). Inkretiinien rooli glukoosin homeostaasissa ja diabeteksen hoidossa. Farmakologiset arvostelut, 60 (4), 470 - 512.
5. Nauck, MA, ja Meier, JJ (2018). Kasvuhormonit: niiden rooli terveydessä ja sairauksissa. Diabetes, liikalihavuus ja aineenvaihdunta, 20, 5 - 21.
6. Rehfeld, JF (2018). Inkretiinikonseptin alkuperä ja ymmärtäminen. Endokrinologian rajat, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Inkretiinit, insuliinieritys ja tyypin 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 47 (3), 357-366