INFLAMASOME: AKTIVOINTI JA TOIMINNOT - BIOLOGIA - 2026

Inflammasome on monimutkainen koostuu useista proteiinidomeenien sijaitsee solulimaan, jonka tehtävänä on toimia reseptoreihin ja antureita luontaisen immuunijärjestelmän. Tämä alusta on suojaeste patogeenisten mikro-organismien kulkeutumiselta vastaan, mikä laukaisee kaspaasi-1: n aktivoinnin välittämän tulehduksellisen vasteen.

Useat hiiretutkimukset osoittavat tulehduksen roolin vakavien tautien esiintymisessä kansanterveydelle. Tästä syystä on tutkittu tulehduskipultaan vaikuttavien lääkkeiden kehittämistä tulehduksellisten sairauksien parantamiseksi.

Inflamasomin rakenne. Kirjoittaja Haitao Guo, Wikimedia Commonsista.

Inflammasomot indusoivat tulehduksellisia, autoimmuunisia ja neurodegeneratiivisia sairauksia, kuten multippeliskleroosin, Alzheimerin ja Parkinsonin. Sekä aineenvaihduntahäiriöt, kuten ateroskleroosi, tyypin 2 diabetes ja liikalihavuus.

Sen löytö teki tutkijaryhmä tohtorin Tschoppin johdolla (Martinon 2002). Tämän rakenteen muodostuminen johtuu immuunivasteen induktiosta, jonka tarkoituksena on poistaa patogeeniset mikro-organismit tai toimia solujen tulehduksellisten prosessien anturina ja aktivaattorina.

Tämän alustan kokoonpano tuottaa prokaspaasi-1: n tai prokaspaasi-11: n stimulaation, joka sitten aiheuttaa kaspaasi-1: n ja kaspaasi-11: n muodostumisen. Nämä tapahtumat johtavat interleukiini-1-tyyppisten proinflammatoristen sytokiinien tuotantoon, nimeltään interleukiini-1 beeta (IL-1β) ja interleukiini-18 (IL-18), jotka tulevat proIL-1β: sta ja proIL-18: sta.

Inflammasomot ovat tärkeitä rakenteita, joita aktivoivat erilaiset PAMP: t (patogeeniin liittyvät molekyylikuviot) ja DAMP: t (vaurioihin liittyvät molekyylikuviot). Ne indusoivat tulehdusta edistävien sytokiinien, interleukiini-1 beeta (IL-1β) ja interleukiini-18 (IL-18), pilkkoutumisen ja vapautumisen. Ne muodostetaan nukleotidia sitovan domeenireseptorin (NLR) tai AIM2: n, ASC: n ja kaspaasi-1: n avulla.

Tulehduksen aktivointi

Inflammasomot ovat sotilaita, jotka ilmestyvät solusytosoliin. Tämän tyyppinen vaste johtuu epäilyttävien aineiden, kuten PAMP: ien ja DAMP: ien, läsnäolosta (Lamkanfi et al, 2014). Sytoplasmisen nukleotidia sitovan domeenin (NLR) perheen reseptorien aktivointi luo kompleksin.

Joitakin esimerkkejä ovat NLRP1, NLRP3 ja NLRC4, samoin kuin muut reseptorit, kuten ns. Poissa melanoomassa 2 (AIM2). Tässä ryhmässä suurempi määrin arvioitu inflammatomi on NLRP3 johtuen sen suuresta patofysiologisesta merkityksestä infektio- ja tulehduksellisissa prosesseissa. Adapteriproteiini ASC ja efektoriproteiini-kaspaasi-1 osallistuvat myös.

NLRP3: n synty

NLRP3-inflammatorinen reaktio syntyy vasteena joukolle signaaleja, jotka voivat olla bakteeri-, sieni-, alkueläin- tai viruskomponentteja. Samoin kuin muut tekijät, kuten adenosiinitrifosfaatti (ATP), piidioksidi, virtsahappo, tietyt huokosia indusoivat toksiinit, muiden joukossa (Halle 2008). NLRP3: n rakenne on esitetty kuvassa 1.

NLRP3-inflammatorinen reaktio aktivoituu useilla ilotulitusta muistuttavilla signaaleilla, jotka osoittavat tämän rakenteen toiminnan alkavan. Esimerkkejä ovat kaliumin poistuminen solusta, mitokondrioiden happea reagoivien komponenttien (ROS) tuottaminen, kardiolipiinin, mitokondriaalisen DNA: n tai katepsiinin vapautuminen.

Patogeenisiin (PAMP) tai vaaraa aiheuttaviin (DAMP) mikro-organismeihin liittyvät molekyylisignaalit ja tulehdusta edistävät sytokiinit (kuten TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) herättävät NF-kB: n. Tämä on signaali NLRP3-tulehduksen aktivoitumisesta. Se indusoi NLRP3: n, pro-IL1p: n ja pro-IL-18: n sekä proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-6, IL-8 ja TNF-α, tuotannon.

Seuraava signaali kehottaa NLRP3: ta tulehduksellista koota niin, että NLRP3 / ASC / Pro-kaspaasi-1-kompleksi tulee sitten esiin, ilmoittaen kaspaasi-1: lle, että se on aktivoitava. Seuraava vaihe indusoi pro-IL-1p: n ja pro-IL-18: n kypsymään ja IL-1β ja IL-18 ovat lähtöisin aktiivisissa muodoissaan.

IL-1β ja IL-18 ovat sytokiinejä, jotka tukevat tulehduksellista prosessia. Näiden tapahtumien yhteydessä voi myös esiintyä apoptoosia ja piroptoosia.

NLRP3-aktivointimallit. Rjoo317, kirjoittanut Wikimedia Commons.

Tulehdukselliset toiminnot

NLRP3-inflammatomia löytyy makrofageista, monosyyteistä, dendriittisoluista ja neutrofiileistä. Se voi olla enkeli, kun se hyökkää tartunnanaiheuttajiin aktivoimalla tulehduksellinen prosessi. Tai päinvastoin, demoni, joka voi indusoida erilaisten sairauksien etenemistä. Tämän aiheuttaa epäsäännöllinen ja hallitsematon aktivoituminen, kun sen säätely vaikuttaa.

Inflammasoma on päätoimija joidenkin sairauksien fysiologian ja patologian tapahtumissa. Sen on havaittu liittyvän tulehdukseen liittyviin vaivoihin. Esimerkiksi tyypin 2 diabetes ja ateroskleroosi (Duewell et ai, 2010).

Jotkut tutkimukset osoittavat, että autoinflammatoriset oireyhtymät johtuvat ongelmista NLPR3: n säätelyssä, mikä aiheuttaa erittäin syvän ja epäjärjestysisen kroonisen tulehduksen, joka ilmeisesti liittyy IL-1β: n tuotantoon. Käytettäessä tämän sytokiinin antagonisteja tauti vähentää sen haitallisia vaikutuksia sairastuneisiin yksilöihin (Meinzer et al, 2011).

Tulehdusten rooli sairauksien kehittymisessä

Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että tulehdukset ovat tärkeitä maksasairauden aikana aiheutuneissa vaurioissa. Imaeda et ai. (2009) viittaavat siihen, että NLRP3-lievitys vaikuttaa asetaminofeenin maksatoksisuuteen. Näissä tutkimuksissa havaitaan, että hiireillä, joita on käsitelty asetaminofeenilla ja joilla ei ole NLRP3: ta, on pienempi kuolleisuus.

NLRP3-inflammatoriumi toimii suoliston homeostaasin säätelijänä moduloimalla immuunivastetta suoliston mikrobiotalle. NLRP3-puutteellisissa hiirissä mikrobiotan määrä ja tyyppi muuttuvat (Dupaul-Chicoine et ai, 2010).

Yhteenvetona voidaan todeta, että inflammatomi voi toimia hyvällä puolella molekyylialustana, joka hyökkää infektioita vastaan, samoin kuin tummalla puolella Parkinsonin, Alzheimerin, tyypin 2 diabeteksen tai ateroskleroosin aktivaattorina, vain muutamia mainitakseni.

Viitteet

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Terveyden tulehdukset ja taudit. Nature 481, 278 - 286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). The inflammasome: molekyylialusta, joka laukaisee tulehduksellisten kaspaasien aktivoinnin ja proIL-beeta-prosessoinnin. Mol Cell, 10: 417 - 426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomot: vaikutustapa, rooli sairaudessa ja terapeuttiset lääkkeet. Nat Med, 21 (7): 677 - 687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Tulehdusten mekanismit ja toiminnot. Cell, 157, 1013 - 1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). NALP3-inflammatomi on mukana synnynnäisessä immuunivasteessa amyloidi-beetaa. Nat. Immunol., 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et ai. (2010). NLRP3-tulehduksia tarvitaan aterogeneesiin ja aktivoidaan kolesterolikiteiden avulla. Nature, 464 (7293): 1357 - 1341.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukiini-1: n kohdentamisessa käytettävät lääkkeet perheen välimerellisessä kuumeessa: tapaussarja ja katsaus kirjallisuuteen. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265 - 271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et ai. (2010). Suolen homeostaasin, koliitin ja koliittiin liittyvän kolorektaalisyövän hallinta tulehduksellisissa kaspaaseissa. Immunity, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012