Haploinsufficiency on kantaja, jossa yksittäinen yhden määräävän alleelin ilmentää epänormaalia fenotyyppiä luonteenomaista, että ominaisuuden geneettistä ilmiö. Siksi se on poikkeus klassisiin määräävän aseman / taantuman suhteisiin.
Tavallaan se eroaa epätäydellisestä dominoinnista, koska haploinsufficient ei myöskään osoita ominaisuutta välituotteena hahmon ääripäiden välillä. Haploinsufficiency johtuu yksinäisen funktionaalisen alleelin koodaaman tuotteen muuttuneesta tai riittämättömästä ekspressiosta.
Se on sitten alleelinen tila, joka voi vaikuttaa sekä heterotsygooteihin että hemizygootteihin diploidisilla henkilöillä. Se on lääketieteellinen termi määrittelemään tietyt geneettiset tilat, melkein aina aineenvaihdunnat. Se on jossain määrin epätäydellinen määräävä asema, jolla on kliinisiä seurauksia.
Kaikki ihmiset ovat hemizygoottisia sukupuolikromosomiparin geenien suhteen. Miehet, koska heillä on yksi X-kromosomi Y-kromosomin lisäksi, joka ei ole homologinen edellisen kanssa.
Naiset, koska vaikka heillä olisi kaksi kopiota X-kromosomista, vain yksi on toiminnallinen jokaisessa kehon solussa. Toinen inaktivoidaan geenien vaimentamisella, ja siksi se on yleensä geneettisesti inertti.
Ihmiset eivät kuitenkaan ole haploinspektiivisiä kaikille X-kromosomin kantamille geeneille.Toinen tapa olla hemizygoottinen (ei-seksuaalinen) tietylle geenille on omistaa tietty alleeli kromosomin spesifisessä lokuksessa ja sen deleetio. homologisessa parissa.
Haploinsufficiency ei ole mutaatio. Kuitenkin mielenkiinnon kohteena olevan geenin mutaatio vaikuttaa fenotyyppiseen käyttäytymiseen haploinsuottisessa heterotsygoottisessa tilassa, koska geenin yksittäinen funktionaalinen alleeli ei ole riittävä määrittämään sen kantajan normaalisuutta. Haploinsufficients on yleensä pleiotropic.
Haploinsufficiency in heterozygotes
Monogeeniset piirteet määritetään yksittäisen geenin ekspression avulla. Nämä ovat tyypillisiä alleelisen vuorovaikutuksen tapauksia, joilla yksilön geneettisestä rakenteesta riippuen on ainutlaatuinen ilmenemismuoto - melkein aina kaikki tai ei mitään.
Toisin sanoen homotsygoottisella dominantilla (AA) ja heterotsygoottisella (Aa) on villityypin (tai "normaalin") fenotyyppi, kun taas homotsygoottisella recessiivisellä (aa) näkyy mutanttifenotyyppi. Tätä kutsumme hallitsevaksi alleeliseksi vuorovaikutukseksi.
Kun hallitsevuus on epätäydellinen, heterotsygoottinen piirre on välituote pienentyneen geneettisen annoksen seurauksena. Haploin riittävissä heterotsygooteissa tällainen huono annostelu ei salli sitä toimintoa, jonka geenituotteen tulisi suorittaa normaalilla tavalla.
Tämä henkilö osoittaa heterotsygoottisuutensa fenotyypin tämän geenin suhteen sairaudeksi. Monet hallitsevat autosomaaliset sairaudet täyttävät nämä vaatimukset, mutta eivät kaikki.
Toisin sanoen hallitseva homotsygoottinen on terveellistä, mutta yksilöt, joilla on jokin muu geneettinen meikki, eivät. Homosygoottisessa hallitsevassa asemassa normaalisuus on yksilön terveys; heterotsygoottisessa muodossa taudin ilmentyminen on hallitseva.
Tämä ilmeinen ristiriita on yksinkertaisesti seurausta geenin haitallisesta (kliinisestä) vaikutuksesta, jota ei ekspressoida riittävillä tasoilla.
Haploinsufficiency hemizygotes
Tilanne muuttuu (genotyypin kannalta) hemizygooteissa, koska puhumme geenin yhden alleelin läsnäolosta. Eli kuin se olisi osittainen haploidi kyseiselle lokukselle tai lokusryhmälle.
Tämä voi tapahtua, kuten jo mainittiin, deleetioiden kantajissa tai dimorfisten sukukromosomien kantajissa. Alennetun annostuksen vaikutus on kuitenkin sama.
Tapauksia voi kuitenkin olla hieman monimutkaisempia. Esimerkiksi Turnerin oireyhtymässä, jonka esittivät naiset, joilla on yksi X-kromosomi (45, XO), tauti näyttää johtuvan X-kromosomin hemizygoottisesta fenotyyppisestä tilasta.
Pikemminkin haploinsufficiency johtuu muutamasta geenistä, jotka käyttäytyvät normaalisti pseudoautosomisina. Yksi näistä geeneistä on SHOX-geeni, joka yleensä estää inaktivoitumisen vaientamalla naisia.
Se on myös yksi harvoista geeneistä, joita X- ja Y-kromosomit jakavat, toisin sanoen, se on normaalisti "diploidi" geeni sekä naisilla että miehillä.
Mutantti-alleelin esiintyminen tässä geenissä heterotsygoottisilla naisilla tai sen deleetio (puuttuminen) naisilla on vastuussa SHOX-haploinsufficiency. Yksi tämän geenin haploinspektiivisen tilan kliinisistä ilmenemismuodoista on lyhyt kasvu.
Syyt ja vaikutukset
Fysiologisten tehtäviensä suorittamiseksi proteiinin, jolla on entsymaattista aktiivisuutta, on saavutettava vähintään vaikutuskynnys, joka vastaa solun tai organismin tarpeita. Muuten se johtaa puutteeseen.
Yksinkertainen esimerkki huonosta metabolisesta kynnysarvosta, jolla on dramaattisesti pleiotrooppisia seurauksia, on telomeraasin haploinsufficiency.
Ilman sitä koodaavan geenin kahden alleelin ilmentymisen yhdistelmävaikutusta, telomeraasitasojen lasku johtaa muutokseen telomeerin pituuden säätelyssä. Tämä ilmenee yleensä degeneratiivisina häiriöinä sairastuneessa yksilössä.
Telomeraasin vaikutus telomeerin lyhentymiseen. Fatma Uzbas (espanjankielisen version kirjoittanut Alejandro Porto) Wikimedia Commonsin kautta
Muut proteiinit, jotka eivät ole entsyymejä, voivat aiheuttaa puutteen, koska esimerkiksi ne eivät ole riittäviä täyttämään rakenteellinen rooli solussa.
Esimerkiksi ihmisen ribosomaaliset sairaudet käsittävät sarjan häiriöitä, jotka johtuvat pääasiassa muutoksista ribosomien biogeneesissä tai haploinsufficiency.
Jälkimmäisessä tapauksessa ribosomaalisten proteiinien saatavuuden normaalitasojen lasku johtaa yleiseen muutokseen proteiinisynteesissä. Tämän merkittävän toimintahäiriön fenotyyppinen ilmentyminen riippuu kudoksen tai solun tyypistä, johon se vaikuttaa.
Muissa tapauksissa haploinsufficiency johtuu alhaisesta proteiinipitoisuudesta, joka ei kykene osallistumaan muiden aktivointiin. Tämä vääristyminen, joka johtuu riittämättömästä annostelusta, voi siten johtaa puutteelliseen metaboliseen tilaan, rakenteelliseen puutteeseen, joka vaikuttaa muihin toimintoihin, tai muiden geenien ilmentymisen puuttumiseen tai niiden tuotteiden aktiivisuuteen.
Tämä selittäisi pitkälti kliinisissä oireyhtymissä esiintyviä pleiotrooppisia oireita, jotka ovat ominaisia haploinsufficiency.
SHOX-geenituote, huolimatta komplikaatioista, jotka johtuvat sen asumisesta monimutkaisessa kromosomaaliparissa, on hyvä esimerkki tästä. SHOX-geeni on homeoottinen geeni, minkä vuoksi sen puutos vaikuttaa suoraan yksilön normaaliin morfologiseen kehitykseen.
Muut haploinsuifensiteetit voivat johtua sairastuneen geenin kantaja-alueen kromosomaalisista uudelleenjärjestelyistä, jotka vaikuttavat tai peruuttavat modifioidun alleelin ilmentymistasot ilman mutaatiota tai deleetiota.
Viitteet
- Brown, TA (2002) Genomes, 2. painos. Wiley-Liss. Oxford, Iso-Britannia
- Cohen, JL (2017). GATA2-puute ja Epstein-Barr-virustauti. Frontiers in immunology, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Toimimattomat telomeerit ja hematologiset häiriöt. Erottelu, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopathies: Siellä on vahvuus numeroissa. Tiede, doi: 10.1126 / tiede.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Aniridian genetiikka - yksinkertaisista asioista tulee monimutkaisia. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.