Titiini on termi, jota käytetään kuvaamaan jättiläisten polypeptidiketjujen paria, jotka muodostavat kolmanneksi runsasproteiinin monien luuranko- ja sydänlihasten sarkomereissa.
Titiini on yksi suurimmista tunnetuista proteiineista aminohappotähteiden lukumäärän ja siten molekyylipainon suhteen. Tätä proteiinia kutsutaan myös connectiniksi ja sitä esiintyy sekä selkärankaisissa että selkärangattomissa.
Titina-rakenne (Lähde: Jawahar Swaminathan ja MSD: n henkilökunta Euroopan bioinformatiikan instituutissa Wikimedia Commonsin kautta)
Sitä kuvattiin tällä nimellä (connectin) ensimmäistä kertaa vuonna 1977, ja vuonna 1979 se määritettiin kaksoiskaistaksi elektroforeesigeelin yläosassa polyakryyliamidigeeleissä denaturointiolosuhteissa (natriumdodekyylisulfaatilla). Vuonna 1989 sen sijainti määritettiin immunoelektronimikroskopialla.
Yhdessä toisen suuren proteiinin, nebuliinin kanssa, titiini on yksi lihassolujen sytoskeleton elastisen verkon pääkomponentista, joka esiintyy samanaikaisesti sarkomeerien sisällä olevien paksujen filamenttien (myosiini) ja ohuiden filamenttien (aktiini) kanssa; niin paljon, että sitä kutsutaan lihassäikeiden kolmanneksi säiejärjestelmäksi.
Paksut ja ohuet filamentit vastaavat aktiivisen voiman muodostumisesta, kun taas titaanilangat määrittävät sarkomeerien viskoelastisuuden.
Sarkomeeri on myofibrillien (lihaskuitujen) toistuva yksikkö. Sen pituus on noin 2 um, ja sen erottavat ”plakit” tai viivat, joita kutsutaan Z-viivoiksi, jotka segmenttivät jokaisen myofibrillin määritellyn kokoisiksi juosteisiksi fragmenteiksi.
Titiinimolekyylit koottuvat erittäin pitkiksi, joustaviksi, ohuiksi ja laajennettaviksi säieiksi. Titin on vastuussa luurankolihasten joustavuudesta ja sen uskotaan toimivan molekyylitelineenä, joka määrittelee sarkomeerien oikean kokoonpanon myofibrilleissä.
Rakenne
Selkärankaisilla titaanilla on noin 27 000 aminohappotähdettä ja molekyylipaino noin 3 MDa (3 000 kDa). Se koostuu kahdesta polypeptidiketjuista, jotka tunnetaan nimellä T1 ja T2, joilla on samanlaiset kemialliset koostumukset ja samanlaiset antigeeniset ominaisuudet.
Selkärangattomien lihaksessa on ”minitiittejä”, joiden molekyylipaino on välillä 0,7–1,2MDa. Tämä proteiiniryhmä sisältää proteiinin "twitchin" Caenorhabditis elegansista ja proteiinin "projektiini", joka löytyy suvusta Drosophila.
Selkärankainen titiini on modulaarinen proteiini, joka koostuu pääasiassa immunoglobuliini- ja fibronektiini III-tyyppisistä (FNIII-tyyppisistä) domeeneista, jotka on järjestetty tandemina. Sillä on elastinen alue, jossa on runsaasti proliini-, glutamiinihappo-, valiini- ja lysiinitähteitä, jotka tunnetaan nimellä PEVK-domeeni, ja toinen seriinikinaasidomeeni sen karboksyyliterminaalisessa päässä.
Kukin domeeneista on noin 100 aminohappoa pitkä ja niitä kutsutaan luokan I titiiniksi (fibronektiinin kaltaiseksi domeeniksi III) ja luokan II titineiksi (immunoglobuliinin kaltainen domeeni). Molemmat domeenit taittuvat 4 nm: n pituisiksi "kerrosrakenteisiin", jotka koostuvat antiparalleelisista P-levyistä.
Sydänkytkentämolekyyli sisältää 132 immunoglobuliinidomeenin toistokuviota ja 112 fibronektiinin kaltaista domeeni III -toistokuviota.
Näitä proteiineja koodaava geeni (TTN) on intronien "mestari", koska siinä on lähes 180 näitä.
Alayksiköiden transkriptit prosessoidaan eri tavalla, etenkin immunoglobuliinin (Ig) ja PEVK: n kaltaisten domeenien koodaavat alueet, jotka antavat isoformeja, joilla on erilaisia laajennettavia ominaisuuksia.
ominaisuudet
Titaanin tehtävä sarkomeereissa riippuu sen assosiaatiosta eri rakenteiden kanssa: sen C-terminaalinen pää on kiinnitetty M-linjaan, kun taas kunkin tittiinin N-terminaalinen pää on kiinnitetty Z-linjaan.
Nebuliini- ja titiiniproteiinit toimivat "molekyylisinä hallitsijoina", jotka säätelevät vastaavasti paksujen ja ohuiden filamenttien pituutta. Titin, kuten mainittiin, ulottuu Z-levystä M-viivan ulkopuolelle, sarkoreerin keskelle ja säätelee sen pituutta estäen lihaskuidun ylikuormituksen.
On osoitettu, että titainin taittaminen ja avaaminen auttaa lihasten supistumisprosessia, ts. Se tuottaa mekaanista työtä, jolla saavutetaan sarkomeerien lyheneminen tai pidentyminen; taas paksut ja ohuet kuidut ovat liikkumisen moottoreita.
Titin osallistuu paksujen filamenttien ylläpitoon sarkomeerin keskellä ja sen kuidut vastaavat passiivisen jännityksen muodostumisesta sarkomeerien venytyksen aikana.
Muut toiminnot
Viskoelastisen voiman tuottamiseen osallistumisen lisäksi titaanilla on myös muita toimintoja, joihin kuuluvat:
- Osallistuminen mekaanis-kemiallisiin signalointitapahtumiin assosioitumisensa kautta muiden sarkomeristen ja ei-sarkomeristen proteiinien kanssa
- Supistumislaitteen pituudesta riippuvainen aktivointi
- Sarkomeerien kokoonpano
-Tulos muun muassa selkärankaisten sytoskeleton rakenteessa ja toiminnassa.
Tietyt tutkimukset ovat osoittaneet, että ihmisen soluissa ja Drosophila-alkioissa titiinillä on toinen tehtävä kromosomaalisena proteiinina. Puhdistetun proteiinin elastiset ominaisuudet vastaavat täydellisesti sekä elävien solujen että in vitro koottujen kromosomien elastisia ominaisuuksia.
Tämän proteiinin osallistuminen kromosomien tiivistymiseen on osoitettu sitä koodaavan geenin kohdennetuilla mutageneesikokeilla, jotka johtavat sekä lihaksen että kromosomivaroihin.
Lange ym., Vuonna 2005, osoittivat, että titiinikinaasidomeeni liittyy lihasgeenien monimutkaiseen ilmentämisjärjestelmään. Tämän osoittaa tämän domeenin mutaatio, joka aiheuttaa perinnöllisiä lihassairauksia.
Liittyvät patologiat
Joihinkin sydänsairauksiin liittyy muutoksia titaanin elastisuudessa. Tällaiset muutokset vaikuttavat suuresti sydänlihaksen venyvyyteen ja passiiviseen diastoliseen jäykkyyteen ja oletettavasti mekaaniseen herkkyyteen.
TTN-geeni on tunnistettu yhdeksi ihmisten sairauksien päägeenistä, joten sydämen proteiinin ominaisuuksia ja toimintoja on tutkittu laajasti viime vuosina.
Dilatoitunut kardiomyopatia ja hypertrofinen kardiomyopatia ovat myös tulosta useiden geenien, mukaan lukien TTN-geenin, mutaatiosta.
Viitteet
- Despopoulos, A., ja Silbernagl, S. (2003). Fysiologian väri-atlas (5. painos). New York: Thieme.
- Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D.,… Seidman, CE (2012). Titiinin katkaisut, jotka aiheuttavat syventynyttä kardiomyopatiaa. New England Journal of Medicine, 366 (7), 619–628.
- Keller, T. (1995). Titiinin ja nebuliinin rakenne ja toiminta. Nykyinen lausunto biologiassa, 7, 32–38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P.,… Gautel, M. (2005). Titiinin kinaasidomeeni säätelee lihasgeenien ilmentymistä ja proteiinien vaihtuvuutta. Science, 1599 - 1603.
- Linke, WA, ja Hamdani, N. (2014). Gigantinen liiketoiminta: Titiinin ominaisuudet ja toiminta paksun ja ohuen kautta. Circulation Research, 114, 1052-1068.
- Machado, C., ja Andrew, DJ (2000). D-TITIN: jättiläinen proteiini, jolla on kaksi roolia kromosomeissa ja lihaksissa. The Journal of Cell Biology, 151 (3), 639–651.
- Maruyama, K. (1997). Lihaksen jättiläinen elastinen proteiini. FASEB-lehti, 11, 341–345.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehningerin biokemian periaatteet. Omega Editions (5. painos).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W., ja Fernández, J. (2016). Titin-proteiinin taitto tekemä työ auttaa lihasten supistumista. Cell Reports, 14, 1339 - 1347.
- Trinick, J. (1994). Titiini ja nebuliini: proteiinin hallitsijat lihaksessa? Trends in Biochemical Sciences, 19, 405–410.
- Tskhovrebova, L., ja Trinick, J. (2003). Titin: Ominaisuudet ja perhesuhteet. Nature Reviews, 4, 679-6889.
- Wang, K., Ramirez-Mitchell, R., ja Palter, D. (1984). Titiini on erityisen pitkä, joustava ja hoikka myofibrillaariproteiini. Proc. Natl. Acad. Sei., 81, 3685-3689.