AUTOFAGIA: OMINAISUUDET, TYYPIT, TOIMINNOT, TUTKIMUKSET - BIOLOGIA - 2026

Autophagy on solunsisäinen tuhoamisjärjestelmällä tapahtuu niin säilynyt lysosomeihin kaikkien eukaryoottisten solujen (ja onteloita hiivat). Sanaa käytetään yleensä viittaamaan sytosolin komponenttien tai solun "vanhentuneiden" osien, jotka ovat lakanneet toimimasta oikein, hajoamiseen.

Termi autofagia loi vuonna 1963 Rockefeller Universityssä de Duve, joka myös tarkkaili ja kuvasi solujen endosytoosin prosesseja. Sana autofhagyia tarkoittaa kirjaimellisesti "kuluttaa itseään", vaikka jotkut kirjoittajat kuvaavat sitä "itsekanibalismiksi".

Makroautofágian ja mikroautofágian graafinen esitys (Lähde: Cheung ja Ip Wikimedia Commonsin kautta)

Tämä järjestelmä eroaa proteasomivälitteisestä hajoamisesta siinä, että autofagia kykenee poistamaan kokonaiset solunsisäiset organelit ja suuret proteiinikompleksit tai aggregaatit ei-selektiivisesti.

Tästä ei-selektiivisestä fagosytoosista huolimatta erilaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että autofágialla on lukuisia fysiologisia ja patologisia vaikutuksia. Koska se aktivoituu nälkään sopeutumisen jaksoina, kehityksen aikana hyökkäävien mikro-organismien eliminoimiseksi, ohjelmoidun solukuoleman aikana, tuumorien poistamiseksi, antigeenien esittämiseksi jne.

ominaisuudet

Autofhagyia, kuten keskusteltiin, on lysosomina tunnetun sytoplasmisen organelin välittämä prosessi.

"Autofágian" prosessi alkaa organelin kapseloinnista, joka hajoaa kaksoismembraanilla, muodostaen kalvokappaleen, joka tunnetaan autofagosomina. Autofagosomikalvo sulautuu myöhemmin lysosomaalikalvon tai myöhäisen endosomin kanssa.

Jokaisella näistä vaiheista aminohappojen tai muiden komponenttien sekvestoinnin, hajottamisen ja vapautumisen välillä kierrätystä varten on erilaisia ​​toimintoja eri soluympäristöissä, mikä tekee autofágiasta erittäin monitoimisen järjestelmän.

Autofhagyia on melko ohjattu prosessi, koska vain merkityt solukomponentit ovat suunnattuja tätä hajoamisreittiä ja merkintä tapahtuu yleensä solujen uusintaprosessien aikana.

Esimerkiksi, kun maksasolu saa aikaan vieroitusvasteen vasteena rasvaliukoisille lääkkeille, sen sileä endoplasminen retikulum lisääntyy huomattavasti, ja kun lääkkeen tuottama ärsyke vähenee, ylimääräinen sileä endoplasmainen reticulum poistuu sytosolitilasta autofágian avulla.

Autofágian induktio

Yksi näistä tapahtumista, jotka yleisimmin laukaisevat autofagisia prosesseja, on nälkä.

Tarkasteltavasta organismista riippuen erityyppiset välttämättömät ravintoaineet voivat laukaista tämän "kierrätys" järjestelmän. Esimerkiksi hiivassa, vaikka tiettyjen aminohappojen ja nukleiinihappojen hiilivaje voi indusoida autofagiaa, typpivaje on tehokkain ärsyke, joka pätee myös kasvisoluihin.

Vaikka soluja ei ole täysin ymmärretty, soluilla on erityiset "anturit" määrittämään, milloin ravintoaine tai välttämätön aminohappo on erittäin huonossa kunnossa, ja siten käynnistämään koko kierrätysprosessin lysosomien läpi.

Nisäkkäissä jotkut hormonit osallistuvat autofagian säätelyyn (positiivinen tai negatiivinen) tiettyihin elimiin kuuluvissa soluissa, kuten insuliini, jotkut kasvutekijät tai interleukiinit jne.

Tyypit

Eukaryooteissa on kolme päätyyppiä autofagiaa: makroautofágia, mikroautofágia ja chaperone-välitteinen autofágia. Ellei täsmennetä, termi autofhagyia viittaa makroautofágiaan.

Vaikka nämä kolme autofagian tyyppiä ovat morfologisesti erilaisia, ne kaikki päättyvät aineiden kuljetukseen lysosomeihin hajoamista ja kierrätystä varten.

Macroautophagy

Tämä on eräs tyyppi autofagiasta, joka riippuu fago- syyttisten vesikkeleiden de novo-muodostumisesta, joita kutsutaan autofagosomiksi. Näiden rakkuloiden muodostuminen on riippumaton kalvojen ”punkojen” muodostumisesta, koska ne muodostuvat laajentuessa.

Hiivassa autofagosomien muodostuminen alkaa tietystä kohdasta, jota kutsutaan PAS: ksi, kun taas nisäkkäissä esiintyy sytosolissa monia erilaisia ​​kohtia, jotka todennäköisesti liittyvät endoplasmiseen retikulumiin rakenteiden kautta, joita kutsutaan "omegasomeiksi".

Autofagosomien koko on hyvin vaihteleva ja riippuu organismista ja fagosytoosimolekyylin tyypistä. Se voi vaihdella hiivan halkaisijasta 0,4 - 0,9 μm nisäkkäiden 0,5 - 1,5 μm: iin.

Kun autofagosomin ja lysosomin kalvot sulautuvat, niiden sisältö sekoittuu ja silloin alkaa autofágian kohdesubstraattien hajoaminen. Tämä organeli tunnetaan sitten autolysosomina.

Joillekin kirjoittajille makroautofágia voidaan luokitella alaluokkaan puolestaan ​​indusoituksi autofagiaksi ja lähtötason autofagiaksi. Indusoitua makroautofagiaa käytetään aminohappojen tuottamiseen pitkäaikaisen nälkävaiheen jälkeen.

Perusmakroautofágialla tarkoitetaan konstitutiivista mekanismia (joka on aina aktiivinen), joka on välttämätöntä erilaisten sytosolisten komponenttien ja solunsisäisten organelien vaihtamiselle.

Microautophagy

Tämän tyyppinen autofagia viittaa prosessiin, jossa sytoplasmisen pitoisuus johdetaan lysosomiin tunkeutumisten kautta, joita tapahtuu mainitun organelman kalvoon.

Kun nämä injektiot ovat tuottaneet lysosomiin, ne leijuvat vapaasti ontelossa, kunnes ne hajottuvat ja niiden sisältö vapautuu ja hajoaa erityisten entsyymien avulla.

Chaperone-välitteinen autofagia

Tämän tyyppinen autofagia on raportoitu vain nisäkässoluista. Toisin kuin makroautofágia ja mikroautofágia, joissa jotkut sytosoliset osat eivät ole spesifisesti fagosytoituja, chaperonien välittämä autofágia on melko spesifinen, koska se riippuu tiettyjen pentapeptidisekvenssien läsnäolosta substraateissa, jotka fagosytoidaan.

Jotkut tutkijat ovat todenneet, että tämä pentapeptidimotiivi liittyy KFERQ-sekvenssiin ja että sitä on enemmän kuin 30%: ssa sytosoliproteiineja.

Sitä kutsutaan "chaperone-välitteiseksi", koska chaperone-proteiinit ovat vastuussa tämän konservoituneen aiheen pitämisestä alttiina sen tunnistamisen helpottamiseksi ja proteiinin taittumisen estämiseksi.

Tällä merkinnällä varustetut proteiinit siirtyvät lysosomaaliseen onteloon ja hajoavat siellä. Monet hajoamisen substraateista ovat glykolyyttisiä entsyymejä, transkriptiotekijöitä ja niiden estäjiä, kalsiumia tai lipidejä sitovia proteiineja, proteasomisia alayksiköitä ja joitakin vesikulaarikauppaan liittyviä proteiineja.

Kuten kaksi muuta tyyppiä autofagiaa, chaperone-välitteinen autofágia on säännelty prosessi monilla tasoilla leiman tunnistuksesta substraattien kuljetukseen ja hajoamiseen lysosomien sisällä.

ominaisuudet

Yksi autofagisen prosessin päätehtävistä on vanhentuvien tai "vanhentuneiden" organelien poistaminen, jotka merkitään erilaisilla hajoamisteillä lysosomien sisällä.

Lysosomien elektronimikrokuvien havaitsemisen ansiosta nisäkässoluissa on havaittu peroksisomien ja mitokondrioiden esiintyminen niissä.

Esimerkiksi maksasoluissa mitokondrionien keskimääräinen elinkaari on 10 päivää, minkä jälkeen lysosomit fagosytoivat tämän organelin, jolloin se hajoaa ja sen komponentit kierrätetään erilaisiin metabolisiin tarkoituksiin.

Matalan ravinnepitoisuuden olosuhteissa solut voivat laukaista autofagosomien muodostumisen selektiivisesti "sieppaamaan" sytosolin osia, samoin kuin näiden autofagosomien hajotetut metaboliitit voivat auttaa soluja selviytymään, kun ulkoiset olosuhteet rajoittavat pisteestä ravitsemuksellisesta näkökulmasta.

Roolit terveydessä ja kehityksessä

Autofagialla on tärkeitä tehtäviä solujen uudelleenjärjestelyssä erilaistumisprosessissa, koska se osallistuu sytosolisten osien, joita ei tarvita tiettyinä aikoina, hävittämiseen.

Sillä on myös tärkeitä vaikutuksia solujen terveyteen, koska se on osa puolustusmekanismeja hyökkääviä viruksia ja bakteereja vastaan.

Yoshinori Ohsumi -opinnot

Yoshinori Ohsumi, vuoden 2016 Nobel-palkinnon saanut japanilainen fysiologian ja lääketieteen tutkija, kuvasi hiivan autofágian molekyylimekanismeja tutkiessaan monien proteiinien metabolista kohtaloa ja näiden yksisoluisten organismien tyhjiöitä.

Ohsumi ei tunnistanut työssään vain proteiineja ja prosessiin liittyviä reittejä, vaan myös osoitti, kuinka autofágiareittiä säädellään proteiinien vaikutuksen avulla, jotka kykenevät "tunnistamaan" erilaisia ​​aineenvaihduntatiloja.

Hänen työnsä alkoi tarkkoilla tyhjiöiden mikroskooppisilla havainnoilla voimakkaiden hajoamistilanteiden aikana. Vacuuleja pidetään hiivan ”roskien” ja solujätteiden varastointipaikkoina.

Tarkkailemalla hiivoja, joilla on puutteellisia mutanttigenotyyppejä erilaisille autofagiaan liittyville tai hypoteettisesti sukulaisille geeneille (tunnetaan nimellä ATG-geenit), tämä tutkija ja hänen yhteistyökumppaninsa pystyivät kuvaamaan hiivan autofagisen järjestelmän geneettisellä tasolla.

Myöhemmin tämä tutkijaryhmä määritteli näiden geenien koodaamien proteiinien tärkeimmät geneettiset ominaisuudet ja antoi merkittävän panoksen niiden vuorovaikutukseen ja kompleksien muodostumiseen, jotka vastaavat autofágian aloittamisesta ja toteuttamisesta hiivassa.

Yoshinori Ohsumin työn ansiosta ymmärrämme nykyään paremmin autofágian molekyylin näkökohdat sekä sen tärkeät vaikutukset meitä muodostavien solujen ja elinten moitteettomaan toimintaan.

Viitteet

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Solun molekyylibiologia (6. painos). New York: Garland Science.
2. Klionsky, DJ, ja Emr, SD (2000). Autofhagyia solujen hajoamisen säänneltyä reittiä. Science, 290, 1717 - 1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagia: prosessi ja toiminta. Genes & Development, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru ja Komatsu, M. (2011). Autofagia: Solujen ja kudosten kunnostaminen. Cell, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Autofagia ja aineenvaihdunta. Science, 330, 1344 - 1348.