ERYTROPOIETIINI (EPO): OMINAISUUDET, TUOTANTO, TOIMINNOT - BIOLOGIA - 2025

Erytropoietiini, hematopoietiinin tai EPO on glykoproteiinihormoni toimintoja (sytokiini), joka vastaa valvonnasta proliferaation, erilaistumisen ja elossa pysymisen esisolujen punasolujen tai punasolujen luuytimessä, eli erytropoieesia.

Tämä proteiini on yksi monista kasvutekijöistä, jotka säätelevät hematopoieettisia prosesseja, joiden avulla pienestä ryhmästä pluripotentteja kantasoluja muodostuu veressä olevat solut: sekä punasolut että valkosolut ja lymfosyytit. Toisin sanoen myeloidi- ja imukudoslinjojen solut.

Hemopoieesiä kuvaava kaavio, joka sisältää erytrosyyttien muodostumisprosessin tai erytropoieesin, jossa erytropoietiini toimii (Lähde: OpenStax College Wikimedia Commonsin kautta)

Sen merkitys on solujen toiminnallisessa merkityksessä, joka auttaa lisääntymään, erilaistumaan ja kypsymään, koska punasolut ovat vastuussa hapen kuljettamisesta keuhkoista kehon eri kudoksiin.

Erytropoietiini oli ensimmäinen kloonattu kasvutekijä (vuonna 1985), ja sen antaminen munuaisten vajaatoiminnan aiheuttaman anemian onnistuneeseen hoitoon on tällä hetkellä hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA).

Carnot ja Deflandre ehdottivat yli 100 vuotta sitten ajatusta siitä, että erytropoieesiä kontrolloi humoraalinen tekijä (veressä esiintyvä liukoinen tekijä) tutkiessaan seerumilla käsiteltyjen kanien punasolujen prosentuaalisen kasvun positiivisia vaikutuksia. anemisia eläimiä.

Kuitenkin vasta 1948, Bonsdorff ja Jalavisto ottivat käyttöön termin "erytropoietiini" kuvaamaan humoraalista tekijää, jolla on erityinen vaikutus punasolujen tuotantoon.

ominaisuudet

Erytropoietiini on glykoproteiiniperheen proteiini. Se on stabiili happamissa pH-arvoissa ja sen molekyylipaino on noin 34 kDa.

Siinä on noin 193 aminohappoa, mukaan lukien 27-jäännöksen hydrofobinen N-terminaalinen alue, joka poistetaan yhteitranslaatioprosessoinnilla; ja arginiinitähde asemassa 166, joka myös menetetään, joten kiertävässä proteiinissa on 165 aminohappoa.

Sen rakenteessa voidaan nähdä kahden disulfidisillan muodostuminen kohdissa 7-161 ja 29-33 läsnä olevien kysteiinitähteiden väliin, jotka liittyvät sen toimintaan. Se koostuu enemmän tai vähemmän 50-prosenttisesti alfaheliksiistä, jotka ilmeisesti osallistuvat pyöreän alueen tai osan muodostamiseen.

Siinä on 40% hiilihydraatteja, joita edustaa kolme oligosakkaridiketjua N, jotka on kytketty erilaisiin asparagiinihappotähteisiin (Asp), ja yksi O-ketju, joka on kytketty seriinitähteeseen (Ser). Nämä oligosakkaridit koostuvat pääasiassa fukoosista, mannoosista, N-asetyyliglukosamiinista, galaktoosista ja N-asetyylineuramiinihaposta.

EPO: n hiilihydraattialue täyttää useita tehtäviä:

- Se on välttämätöntä sen biologiselle aktiivisuudelle.

- Suojaa sitä hapettomien radikaalien aiheuttamilta hajoamisilta tai vaurioilta.

- Oligosakkaridiketjut vaaditaan kypsän proteiinin eritykseen.

Ihmisillä tätä proteiinia koodaava geeni sijaitsee kromosomin 7 pitkän varren keskellä, alueella q11-q22; se löytyy yhdestä kappaleesta 5,4 kb: n alueella ja siinä on viisi eksonia ja neljä intronia. Homologiatutkimukset osoittavat, että sen sekvenssillä on identtisyys 92% muiden kädellisten ja 80% joidenkin jyrsijöiden kanssa.

tuotanto

Sikiössä

Sikiön kehityksen aikana erytropoietiinia tuotetaan pääasiassa maksassa, mutta on määritetty, että saman vaiheen aikana tätä hormonia koodaava geeni ilmentyy runsaasti myös munuaisnefronien keskialueella.

Aikuisella

Syntymisen jälkeen, mitä voidaan pitää kaikissa synnytyksen jälkeisissä vaiheissa, hormoni tuotetaan pääasiassa munuaisissa. Erityisesti aivokuoren soluilla ja munuaisrakkujen pinnalla.

Maksa osallistuu myös erytropoietiinin tuotantoon postnataalisissa vaiheissa, josta enemmän tai vähemmän 20% verenkierrossa olevasta EPO-pitoisuudesta erittyy.

Muita ”munuaisten ulkopuolisia” elimiä, joissa erytropoietiinituotanto on havaittu, ovat perifeeriset endoteelisolut, verisuonten sileiden lihassolujen ja insuliinia tuottavat solut.

Joidenkin EPO-erityskeskusten tiedetään olevan olemassa myös keskushermostossa, mukaan lukien hippokampus, aivokuori, aivojen endoteelisolut ja astrosyytit.

Erytropoietiinin tuotannon sääntely

Erytropoietiinin tuottoa ei suoraan kontrolloida veressä olevien punasolujen määrää, vaan kudosten happea toimittamalla. Kudosten hapenpuute stimuloi EPO: n ja sen reseptoreiden tuotantoa maksassa ja munuaisissa.

Tämä hypoksia-välitteinen geeniekspression aktivaatio on tuote, joka aktivoi transkriptiotekijöiden perheen, joka tunnetaan hypoksiasta indusoitavana tekijänä 1 (HIF-1), polun.

Hypoksia indusoi sitten monien proteiinikompleksien muodostumisen, jotka täyttävät eri toiminnot erytropoietiiniekspression aktivoinnissa ja jotka sitoutuvat suoraan tai epäsuorasti tekijöihin, jotka kääntävät aktivointisignaalin EPO-geenin promoottoriin stimuloimalla sen transkriptiota..

Muut stressit, kuten hypoglykemia (matala verensokeri), solunsisäisen kalsiumin nousu tai reaktiivisten happilajien esiintyminen, laukaisevat myös HIF-1-reitin.

Toimintamekanismi

Erytropoietiinin vaikutusmekanismi on melko monimutkainen ja riippuu pääasiassa sen kyvystä stimuloida solujen lisääntymiseen liittyviä erilaisia ​​signalointikaskadeja, jotka puolestaan ​​liittyvät muiden tekijöiden ja hormonien aktivoitumiseen.

Terveen aikuisen ihmiskehossa on punasolujen tai punasolujen muodostumisen ja tuhoutumisen välinen tasapaino, ja EPO osallistuu tämän tasapainon ylläpitämiseen korvaamalla katoavat erytrosyytit.

Kun kudoksissa käytettävissä oleva hapen määrä on hyvin pieni, erytropoietiinia koodaavan geenin ilmentyminen kasvaa munuaisissa ja maksassa. Ärsykkeen voi antaa myös suuri korkeus, hemolyysi, vaikea anemia, verenvuoto tai pitkäaikainen altistuminen hiilimonoksidille.

Nämä olosuhteet synnyttävät hypoksiatilan, joka saa aikaan EPO: n erityksen lisääntymisen tuottamaan enemmän punasoluja ja myös liikkeessä olevien retikulosyyttien osuus, jotka ovat yksi punasolujen kantasoluista, kasvaa.

Kenelle EPO toimii?

Erytropoieesissa EPO osallistuu pääasiassa punasolujen lähdessään esiintyvien esisolujen (erytrosyyttiset esiasteet) proliferaatioon ja erilaistumiseen, mutta se myös aktivoi mittoosia proerytroblasteissa ja basofiilisissä erytroplasteissa ja nopeuttaa myös luuytimen retikulosyytit.

Ensimmäinen taso, jolla proteiini toimii, on luuytimeen muodostettujen esiastesolujen ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin) estäminen, jonka se saavuttaa estävällä vuorovaikutuksella tässä prosessissa mukana olevien tekijöiden kanssa.

Kuinka se toimii?

Erytropoietiiniin reagoivilla soluilla on spesifinen erytropoietiinireseptori, joka tunnetaan nimellä erytropoietiinireseptori tai EpoR. Kun proteiini muodostaa kompleksin reseptorinsa kanssa, signaali siirtyy soluun: kohti ydintä.

Ensimmäinen vaihe signaalin siirtämisessä on konformaatiomuutos, joka tapahtuu sen jälkeen kun proteiini sitoutuu reseptoriinsa, joka on samalla sitoutunut muihin aktivoituneisiin reseptorimolekyyleihin. Niiden joukossa on Janus-tyrosine kinaasi 2 (Jack-2).

Joidenkin myötävirtaan aktivoituvien reittien joukossa, kun Jack-2 välittää EpoR-reseptorin tyrosiinitähteiden fosforylaatiota, on MAP-kinaasi- ja proteiinikinaasi C -reitti, jotka aktivoivat transkriptiotekijöitä, jotka lisäävät spesifisten geenien ilmentyminen.

ominaisuudet

Kuten monet organismeissa esiintyvät hormonitekijät, erytropoietiini ei ole rajoittunut yhteen toimintaan. Tätä on selvitetty useiden tutkimusten avulla.

Sen lisäksi, että erytropoietiini toimii erytrosyyttien proliferaatio- ja erilaistustekijänä, jotka ovat välttämättömiä kaasujen kuljettamiseen verenkiertoon, se näyttää suorittavan myös joitain lisätoimintoja, jotka eivät välttämättä liity solujen lisääntymisen ja erilaistumisen aktivointiin.

Vammojen ehkäisyssä

Tutkimukset ovat viitanneet siihen, että EPO estää soluvaurioita ja vaikka sen toimintamekanismeja ei tunneta tarkalleen, uskotaan, että se voi estää apoptoottisia prosesseja, jotka johtuvat vähentyneestä tai puuttuvasta happijännityksestä, herättää toksisuutta ja altistumista vapaille radikaaleille.

Apoptoosissa

Sen osallistumista apoptoosin ehkäisyyn on tutkittu vuorovaikutuksessa signalointikaskadien määräävien tekijöiden kanssa: Janus-tyrosine kinaasi 2 (Jak2), kaspaasi 9, kaspaasi 1 ja kaspaasi 3, glykogeenisyntaasikinaasi-3β, apoptoottiset proteaasit 1 (Apaf-1) ja muut.

Toiminnot muissa järjestelmissä

Se osallistuu solun tulehduksen estämiseen inhiboimalla joitakin tulehduksia edistäviä sytokiinejä, kuten interleukiini 6 (IL-6), tuumorinekroositekijä alfa (TNF-a) ja monosyyttien kemo-houkuttava proteiini 1.

Verisuonijärjestelmässä on osoitettu, että se toimii yhdessä eheyden ylläpitämisessä ja uusien kapillaarien muodostumisessa olemassa olevista verisuonista alueilla, joilla ei ole verisuonia (angiogeneesi). Lisäksi se estää veri-aivoesteen läpäisevyyden vammojen aikana.

Sen uskotaan stimuloivan postnataalista neovaskularisaatiota lisäämällä progenitorisolujen mobilisoitumista luuytimestä muuhun vartaloon.

Sillä on tärkeä rooli hermosolujen kehityksessä aktivoimalla ydintekijä KB, joka edistää hermojen kantasolujen tuotantoa.

Toimimalla yhdessä muiden sytokiinien kanssa, EPO: lla on "moduloiva" funktio hallita megakaryosyyttien ja granulosyyttimonosyyttien proliferaation ja erilaistumisreittejä.

Viitteet

1. Despopoulos, A., ja Silbernagl, S. (2003). Fysiologian väri-atlas (5. painos). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Erytropoietiini: rakenne, tuotannon ohjaus ja toiminta. Fysiologiset arvostelut, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Erytropoietiinin molekyylibiologia. Sisäinen lääketiede, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Erytropoietiinin tuotannon sääntely. J. Physiol., 6, 1251 - 1258.
5. Lacombe, C., ja Mayeux, P. (1998). Erytropoietiinin biologia. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., ja Zhong, Z. (2005). Erytropoietiinin uudet tutkimuskentät. JAMA, 293 (1), 1–6.