CANAVAN-TAUTI: OIREET, SYYT, HOIDOT - NEUROPSYKOLOGIA - 2025

Canavan tauti on harvinainen geneettinen häiriö, joka johtuu siitä, että hermosolujen aivoissa ovat vahingoittuneet ja pysty kommunikoimaan keskenään muiden. Tätä tautia esiintyy kaikissa yhteiskunnissa ja etnisissä ryhmissä, vaikkakin se on paljon yleisempi askenazien juutalaisväestössä ja heidän jälkeläissään, joissa sairaus on 1 / 6400-13,00 ihmisestä. Maailmanlaajuista levinneisyyttä ei tunneta.

Tämä tauti kuuluu leukodystrofioiden ryhmään. Tähän luokkaan kuuluvat kaikki geneettiset häiriöt, joissa hermosolujen aksoneja ympäröivä myeliinikuori on vaurioitunut, ja siksi hermosolujen välillä ei ole hyvää kommunikaatiota.

Tämän taudin yleisin ja samalla vakavin muoto on vastasyntynyt tai lapsellinen. Tämä Canavan-taudin muoto vaikuttaa vastasyntyneisiin lapsiin tai heidän ensimmäisinä elämänvuosinaan.

Lapsista, jotka kärsivät tästä taudista, ei ole mitään ongelmia ensimmäisten elinkuukausien aikana, mutta he alkavat kukkivat 3–5 kuukauden välillä. Tärkeimmät oireet johtuvat kehitysvajeesta, jossa lapsilla on motorisia ongelmia, jotka estävät heitä kääntymästä, kääntämässä päätään tai istumasta ilman tukea.

Muita yleisiä oireita ovat lihasheikkous (hypotonia), epänormaali pään kehitys (makrokefalia) ja ärtyneisyys. Vähemmässä määrin heillä voi olla myös syömisvaikeuksia, kouristuksia ja unihäiriöitä.

Toinen vähemmän yleinen muoto on Canavanin tauti, joka alkaa keski-lapsuudessa tai murrosikässä. Lapsilla ja murrosikäisillä, joilla on tämä tauti, on ongelmia kielen kehityksessä ja motorisissa taitoissa, mutta nämä ongelmat ovat usein niin lieviä, että niitä ei tunnisteta Canavanin taudin oireiksi.

Canavan-tautia sairastavien ihmisten elinajanodote on hyvin heterogeeninen, ja se vaihtelee huomattavasti taudin puhkeamisajan mukaan.

Vastasyntyneestä tai lapsuudesta kärsivät lapset elävät yleensä vain muutaman vuoden, vaikka jotkut saavuttavat murrosiän ja hyvin harvat aikuisuuteen asti. Vaikka nuorten muodossa kärsivien elinajanodote on normaali.

oireet

Canavan-taudilla on kaksi hyvin eriytettyä muotoa: vastasyntyneen tai lapsen alkaminen ja puhkeaminen keski-lapsuudessa tai murrosikässä.

Vastasyntynyt tai vastasyntynyt

Vastasyntyneen tai lapsuudessa alkavan Canavan-taudin oireet ovat erittäin vakavia, yleensä ei havaittavissa ennen 3–50 kuukauden ikää, ja niihin kuuluvat makrokefalia, pään motorisen hallinnan menetys ja kehitysvaje. Kehitysvaje tulee ilmeisemmäksi lapsen vanhetessa.

Vakavimmat oireet liittyvät motorisiin ongelmiin, koska lapset eivät pysty istumaan tai nousemaan ilman tukea, kävelemään tai puhumaan. Vanhetessaan hypotonia voi johtaa spastisuuteen.

Vaikka heillä on kaikki nämä motoriset ongelmat, he voivat oppia vuorovaikutukseen sosiaalisesti, hymyillä, osoittaa esineisiin…

Jotkut lapset kärsivät myös optisesta atrofiasta, joka aiheuttaa näköongelmia, vaikka he voivat silti tunnistaa esineet visuaalisesti.

Oireiden kasvaessa ne pahenevat, aiheuttaen univaikeuksia, kouristuksia ja ruokintavaikeuksia. Lapsesta tulee täysin riippuvainen ja tarvitsee apua minkä tahansa tehtävän suorittamiseen.

Näiden lasten elinajanodote on melko lyhyt, suurin osa kuolee muutaman vuoden kuluessa, vaikka jotkut elävätkin murrosikään tai aikuisuuteen saakka.

Keski-lapsuus tai murrosikä

Canavan-tauti, joka alkaa keski-lapsuudessa tai murrosikässä, on lievempi kuin edellinen. Oireisiin sisältyy joitain vaikeuksia sanallisessa ja motorisessa kehityksessä.

Vaikka ne ovat yleensä niin lieviä, että niitä ei tunnisteta Canavanin taudin oireiksi, tämä sairaus diagnosoidaan yleensä virtsa-analyysin suorittamisen jälkeen, koska eräs markkereista on N-asetyyli-asparagiinihapon (NAA) korkea pitoisuus, lyhenteenä englanniksi) virtsaan.

syyt

Tämä sairaus johtuu mutaatiosta geenissä, jota kutsutaan ASPA: ksi. Tämä geeni säätelee aspartasylaasi-entsyymiä, joka vastaa NAA-molekyylien hajoamisesta.

ASPA-geenin mutaatio saa aspartasylaasia vähentämään sen tehokkuutta, joten se ei hajoa tarpeeksi NAA-molekyylejä ja tämän aineen pitoisuus on korkea. Mitä aikaisemmin tämä mutaatio tapahtuu, sitä huonommat vaikutukset sillä ovat.

Vaikka NAA-molekyylien toimintaa ei ymmärretä kovin hyvin, näyttää siltä, ​​että ne osallistuvat vesimolekyylien kuljettamiseen neuronien läpi ja tämän aineen ylimäärä estää uuden myeliinin muodostumisen ja tuhoaa olemassa olevan. Tämä aiheuttaa sen, että neuronien väliset yhteydet eivät toimi kunnolla ja aivot eivät pysty kehittymään normaalisti.

Lisäksi tämä sairaus voidaan periytyä autosomaalisesti taantuvalla tavalla. Joten jos parin jokainen jäsen on ASPA-geenin patogeenisen variantin kantaja ja he päättävät saada lapsen, he todennäköisesti:

• Lapsella on tauti 25%: lla tapauksista.
• Lapsen kantaja on 50% tapauksista, mutta hänellä ei ole ongelmia.
• Lapsi ei ole edes 25%: n kantaja.

On erittäin tärkeää, että riskiryhmään kuuluvilla henkilöillä, tässä tapauksessa askenazi-juutalaisten jälkeläisillä, on geneettinen analyysi tarkistaakseen, ovatko heillä ASPA-geeniä ennen lapsen syntymistä.

hoito

Hoito riippuu sairauden muodosta ja oireista, jotka kukin yksilö esiintyy.

Vastasyntyneen tai pikkulasten Canavan-taudin hoito

Canavanin tautia ei tällä hetkellä voida parantaa, joten käytettävissä olevat terapiat keskittyvät parantamaan potilaan elämänlaatua tarjoamalla tukea, ravitsemalla ja kosteuttamalla sekä estämällä ja hoitamalla infektioita.

On suositeltavaa, että lapset saavat fysioterapeuttista hoitoa parantamaan asentoaan ja liikuntataitojaan, välttämään ja hoitamaan supistuksia ja lihasongelmia, kuten painehaavoja. He voivat myös osallistua terapeuttisiin ja koulutusohjelmiin viestintätaitojensa parantamiseksi.

Hoito lääkkeillä sisältää epilepsialääkkeitä (AED), jos lapsella on kouristuksia, asetasatsoliamidia (^tuotenimi Diamox ^®) kallonsisäisen paineen vähentämiseksi, ja botuliinitoksiininjektioita (Botox ^®) spastisuuden hoitamiseksi, jos niitä on.

Seuranta on tarpeen suorittaa joka kuusi kuukautta tarkistaaksesi, missä tilassa lapsi on ja kuinka hänen kehitys jatkuu.

Keski-lapsuuden tai murrosikäisen Canavan-taudin hoito

Ihmiset, jotka kärsivät tästä tautimuodosta, kokevat paljon lievempiä oireita, joten he tarvitsevat yleensä terapiaa vain kielensä parantamiseksi tai erityisiä koulutusohjelmia. He eivät tarvitse lääkkeitä.

Lapsen tilan seurantaa suositellaan vuosittain.

Uudet hoitomuodot

Muiden hoitomuotojen tehoa tutkitaan tällä hetkellä sekä ihmisillä että eläinmalleilla.

Ihmisetutkimukset

- Ei-virusvektori

Canavan-tautia sairastavien lasten aivoihin tehtävän geneettisen siirteen tehokkuutta tutkitaan ei-virusvektorin avulla.

Ensimmäiset tulokset osoittavat, että lapset sietävät hyvin tämäntyyppistä elinsiirtoa ja aiheuttavat joitain biokemiallisia, radiologisia ja aineenvaihduntamuutoksia, mutta tautia ei ole hyödyllistä parantaa, joten kokeita tehdään edelleen (Leone et al 2000, Janson et al. vuoteen 2002).

- Vektori VAAV2

McPhee et ai. (2006) tekevät tutkimusta, jossa terve ASPA-geeni siirretään lasten kehon eri paikkoihin käyttämällä vektorina AAV2: ta. Yhdessä testissä, johon osallistui 10 vapaaehtoista lasta. Kolmessa heistä elinsiirto toimi ja neutraloi vasta-aineensa, mutta yksikään lapsista ei parantunut.

- Litiumsitraatti

Litiumsitraatti voi vähentää NAA-pitoisuuden tasoa aivoissa, minkä vuoksi Assadi et al. (2010) päätti suorittaa kokeen, jossa he antoivat litiumsitraattia 6 henkilölle, joilla oli Canavanin tauti 60 päivän ajan.

NAA-pitoisuuspitoisuuksia havaittiin pohjoisgangioneissa ja etuosan lohkon valkoisessa aineessa, vaikka kliinisiä parannuksia ei löytynyt.

- glyserolitriasetaatti

Aspartoaselaasientsyymien puute johtaa aivojen alhaiseen asetaattipitoisuuteen, joten Mahavarao ja hänen tiiminsä (2009) päättivät antaa glyserolitriasetaatin kahdelle Canavalin tautia sairastavalle potilaalle nostaakseen asetaattitasojaan ja nähdäkseen, onko tämä lisääntynyt myös aspartoaselaasitasot.

Potilaat sietivät yhdistettä hyvin, vaikka kliinisiä parannuksia ei löytynyt. He suorittavat tällä hetkellä kokeita, joissa annetaan suurempi määrä glyserolitriasetaattia.

Eläinkokeet

Yksi tavoista luoda eläintapoja, jotka edustavat sairautta, on luoda lyömättömiä eläimiä. Nämä eläimet, yleensä hiiret, muunnetaan geneettisesti poistamaan tai muuttamaan taudissa muuttunut geeni. Tässä tapauksessa muokattu geeni on ASPA-geeni.

Eläinmalleja käytetään ymmärtämään tautia paremmin, tutkimaan sen biologista korrelaatiota ja varmistamaan uusien hoitomuotojen tehokkuus.

Matalon et ai. (2003) käyttivät poistohiiriä testaamaan geeniterapian tehokkuutta AAV2: lla vektorina. He havaitsivat, että parannuksia oli tapahtunut myeliinikuppeissa, mutta vain joissain osissa, ei koko aivoissa.

Surendran-ryhmä testasi yhteistyössä Genzyme Corporationin (2004) kanssa kantasolujen siirtohoitoa. He havaitsivat, että uusia oligodendrosyyttejä oli tuotettu, mutta ei tarpeeksi kaikkien myeliinikoteloiden palauttamiseksi.

Toinen joukkue kokeili terapiaa, joka koostui virheellisesti toimivien aspartosyklaasientsyymien korvaamisesta uusilla, jotka injektoitiin poistetun hiiren vatsakalvoon.

Lyhytaikaiset tulokset osoittivat, että entsyymit pystyivät läpäisemään veri-aivoesteen (saavuttamaan tavoitteensa) ja kykenivät vähentämään merkittävästi NAA-tasoa aivoissa. Vaikka nämä tulokset ovat lupaavia, tarvitaan pitkittäistutkimus pitkäaikaisten vaikutusten todentamiseksi (Zano et al., 2011).

Diagnoosi

Ensimmäiset merkit, jotka varoittavat lääkäreitä siitä, että jotain on vialla, ovat fyysiset, etenkin hypotonia ja makrokefalia.

Normaalisti, jos näitä oireita havaitaan, lapsella tehdään yleensä neurokuvakuva, jotta voidaan tarkistaa leukodystrofian merkkejä, kuten valkoisen aineen alhaisempi tiheys. On huomionarvoista, että tämä testi on vähemmän tehokas lapsilla, joilla on Kanavanin tauti, joka alkaa keski-lapsuudessa tai murrosikässä.

Kun lapsella on todettu leukodystrofia, tehdään tarkempia testejä muiden sairauksien sulkemiseksi pois, näihin kuuluvat:

• Tarkista NAA-tasot:
  • Virtsa-analyysi.
  • Amnionionesteen analysointi (jos lapsi ei ole vielä syntynyt).
• Tarkista aspartaattiasylaasientsyymien aktiivisuus:
  • Ihosoluviljelmät fibroblastitasojen tarkistamiseksi (vaikka tämä testi ei ole luotettava).
  • Tämän entsyymin tasot valkosoluissa ja verihiutaleissa.
  • Amniosyytit (sikiön solut), jos lapsi ei ole vielä syntynyt.

Viimeinen vaihe taudin vahvistamiseksi olisi suorittaa geenitutkimus seuraavasti:

1. Tarkistetaan onko läsnä joitain ASPA-geenin patogeenisista muunnelmista (tunnetuimpia ovat p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter ja p.Ala305Glu).
2. Jos vain yksi näistä muunnelmista on läsnä tai yhtään ei ole läsnä, suoritetaan sekvensointianalyysi.
3. Jos sekvensointianalyysissä löydetään vain yksi variantti tai ei yhtään, suoritetaan kopiointi- ja deleetioanalyysi.

Viitteet

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litiumsitraatti vähentää liiallista aivojen sisäistä N-asetyyli-aspartaattia Canavanin taudissa. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Leiri A, Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., ja Michals-Matalon, K. (2011). Canavanin tauti. Julkaisuissa R. Pagon, M. Adam ja H. Ardinger, GeneReviews (s. Internet). Seattle: Washingtonin yliopisto.
4. Kansallinen terveysinstituutti, NIH. (21. kesäkuuta 2016). Canavanin tauti. Saatu Genetics Home Reference -sivustolta.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Aspartasylaasin modifiointi mahdollista käyttöä varten entsyymikorvaushoidossa Canavanin taudin hoidossa. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.