MUSKARIINIRESEPTORIT: RAKENNE, TYYPIT JA NIIDEN TOIMINNOT, ANTAGONISTIT - BIOLOGIA - 2025

Muskariinireseptoreihin ovat molekyylejä, jotka välittävät toimia asetyylikoliinin (ACh) ja sijaitsevat postsynaptisiin kalvo synapsien jossa mainittu välittäjäaineen vapautetaan; Sen nimi tulee herkkyydestään Amanita muscaria -sienen tuottamalle muskariinialkaloidille.

Keskushermostossa on useita hermosolukokonaisuuksia, joiden aksonit vapauttavat asetyylikoliinia. Jotkut niistä päätyvät itse aivoihin, kun taas suurin osa muodostaa luurankolihasten moottorireitit tai autonomisen hermostojärjestelmän efektorireitit rauhasten, sydämen ja sileiden lihasten suhteen.

Neuroreseptoreiden asetyylikoliini synapsin aikana ja vastaavat reseptorit postsynaptisessa kalvossa (Lähde: käyttäjä: Pancrat Wikimedia Commonsin kautta)

Luurankolihaksen neuromuskulaarisissa liittymissä vapautuva asetyylikoliini aktivoi kolinergisiä reseptoreita, joita kutsutaan nikotiiniksi, johtuen niiden herkkyydestä alkaloidinikotiinille, joita esiintyy myös autonomisen hermoston (ANS) ganglionisissa synapsissa.

Tämän järjestelmän parasympaattisen jaon postganglioniset neuronit käyttävät tehtäviään vapauttamalla asetyylikoliinia, joka vaikuttaa efektorisolumembraaneilla sijaitseviin muskariinisiin kolinergisiin reseptoreihin, ja indusoimalla niihin sähköisiä muunnelmia niiden ionikanavien läpäisevyysmuutosten vuoksi.

Neurotransmitterin asetyylikoliinin kemiallinen rakenne (Lähde: NEUROtiker Wikimedia Commonsin kautta)

Rakenne

Muskariinireseptorit kuuluvat metabotrooppisten reseptoreiden perheeseen, termi, joka osoittaa ne reseptorit, jotka eivät ole oikein ionikanavia, vaan proteiinirakenteet, jotka aktivoituneina laukaisevat solunsisäiset metaboliset prosessit, jotka muuttavat todellisten kanavien aktiivisuutta.

Termiä käytetään erottamaan ne ionotrooppisista reseptoreista, jotka ovat todellisia ionisia kanavia, jotka avautuvat tai sulkeutuvat välittäjäaineen suoran vaikutuksen avulla, kuten on tapaus nikotiinireseptoreissa, jotka on jo mainittu luurankojen lihaksen neuromuskulaarisissa levyissä.

Metabotrooppisissa reseptoreissa muskariinireseptorit sisältyvät ryhmään, joka tunnetaan nimellä G-proteiini-kytketyt reseptorit, koska tyypistään riippuen niiden vaikutusta välittävät mainitun proteiinin jotkut variantit, kuten Gi, joka on adenyylisyklaasin estäjä, ja Gq tai G11, jotka aktivoi fosfolipaasi C (PLC).

Muskariinireseptorit ovat pitkät integraaliset membraaniproteiinit; Heillä on seitsemän kalvon läpäisevää segmenttiä, jotka koostuvat alfa-helikeseistä, jotka ylittävät peräkkäin membraanin lipidikaksoiskerroksen. Sisällä, sytoplasmisen puolella, ne assosioituvat vastaavaan G-proteiiniin, joka välittää ligandi-reseptori-vuorovaikutuksen.

Muskariinireseptoreiden tyypit ja niiden toiminnot

Ainakin 5 muskariinireseptoreiden tyyppiä on tunnistettu ja merkitty kirjaimella M, jota seuraa numero, nimittäin: M1, M2, M3, M4 ja M5.

M1-, M3- ja M5-reseptorit muodostavat M1-perheen ja niille on tunnusomaista niiden assosiaatio Gq- tai G11-proteiinien kanssa, kun taas M2- ja M4-reseptorit ovat M2-perheen jäseniä ja liittyvät Gi-proteiiniin.

- M1-vastaanottimet

Niitä esiintyy pääasiassa keskushermostossa, eksokriinisissä rauhasissa ja autonomisen hermoston ganglioissa. Ne kytketään proteiiniin Gq, joka aktivoi fosfolipaasi C -entsyymiä, joka muuttaa fosfatidyyli-inositolia (PIP2) inositolitrifosfaatiksi (IP3), joka vapauttaa solunsisäistä Ca ++: ta, ja diatsyyliglyseroliin (DAG), joka aktivoi proteiinikinaasi C: tä.

- M2-vastaanottimet

Niitä löytyy pääasiassa sydämestä, pääasiassa sinoatriaalisen solmun soluista, joissa ne toimivat vähentämällä niiden purkautumistiheyttä, kuten alla kuvataan.

Sydän automatismi

M2-reseptoreita on tutkittu perusteellisemmin sydämen sinoatrial (SA) -solmun tasolla, paikassa, jossa normaalisti ilmenee automaatio, joka tuottaa ajoittain sydämen mekaanisesta aktiivisuudesta vastaavat rytmiset viritykset.

Sinoatriaalisen solmun solut jokaisen sydämen sytoolia (supistumista) laukaisevan toimintapotentiaalin (AP) jälkeen repolarisoituvat ja palautuvat noin -70 mV: n tasolle. Mutta jännite ei pysy siinä arvossa, vaan se etenee asteittain depolarisaatiolta kynnystasolle, joka laukaisee uuden toimintapotentiaalin.

Tämä progressiivinen depolarisaatio johtuu ionivirtojen (I) spontaaneista muutoksista, joihin sisältyy: K + -lähdön (IK1) pieneneminen, Na + (If) ja sen jälkeen Ca ++ (ICaT) tulon virta, kunnes se saavuttaa kynnyksen ja toinen Ca ++ -virta (ICaL) laukeaa, joka vastaa toimintapotentiaalista.

Jos K + (IK1) -lähtö on hyvin alhainen ja Na + (If) - ja Ca ++ (ICaT) -lähtövirrat ovat suuret, depolarisaatio tapahtuu nopeammin, toimintapotentiaali ja supistuminen tapahtuvat aikaisemmin ja taajuus syke on korkeampi. Näiden virtojen vastakkaiset muutokset alentavat taajuutta.

Norepinefriinin (sympaattinen) ja asetyylikoliinin (parasympaattinen) indusoimat metaboliset muutokset voivat muuttaa näitä virtauksia. CAMP aktivoi suoraan, jos kanavat, proteiinikinaasi A (PKA) fosforyloi ja aktivoi ICaT: n Ca ++ -kanavia, ja Gi-proteiinin p-ryhmä aktivoi K + -lähdön.

Muskariininen toiminta M2

Kun asetyylikoliini, jonka vapauttavat sydän vagaalisten (parasympaattisten) kuitujen posganglioniset päätteet, sitoutuu sinoatriaalisen solmun solujen M2-muskariinireseptoreihin, Gi-proteiinin αi-alayksikkö muuttaa BKT: tä GTP: n suhteen ja erottuu, vapauttaen lohkon. βγ.

Αi-alayksikkö estää adenyylisyklaasia ja vähentää cAMP-tuotantoa, mikä vähentää If- ja PKA-kanavien aktiivisuutta. Tämä viimeinen tosiasia vähentää Ca ++ -kanavien fosforylaatiota ja aktiivisuutta ICaT: lle; seurauksena on depolarisoivien virtojen väheneminen.

Gi-proteiinin γ-alayksiköiden muodostama ryhmä aktivoi ulospäin suuntautuvaa K + -virtaa (IKACh), jolla on taipumus vastustaa Na +: n ja Ca ++: n tuloja ja alentaa depolarisaation nopeutta.

Kokonaistulos on spontaanin depolarisaation kaltevuuden pieneneminen ja sykkeen aleneminen.

- M3-vastaanottimet

Muskariini M3 -reseptori kaavamainen (Lähde: Takuma-sa Wikimedia Commonsin kautta)

Niitä löytyy sileistä lihaksista (ruuansulatuksesta, virtsarakon, verisuonista, keuhkoputkista), joillakin eksokriinisistä rauhasista ja keskushermostossa.

Ne ovat myös kytketty Gq-proteiiniin ja keuhkojen tasolla voivat aiheuttaa keuhkoputkien supistumista. Vaikuttaessaan vaskulaariseen endoteeliin, ne vapauttavat typpioksidia (NO) ja aiheuttavat verisuonten laajenemista.

- M4- ja M5-vastaanottimet

Nämä reseptorit ovat vähemmän karakterisoituja ja tutkittuja kuin aikaisemmat. Sen läsnäoloa keskushermostossa ja eräissä perifeerisissä kudoksissa on raportoitu, mutta sen toimintoja ei ole määritetty selvästi.

antagonistit

Näiden reseptoreiden universaali antagonisti on atropiini, Atropa belladonna -kasveista uutettu alkaloidi, joka sitoutuu niihin suurella affiniteetilla, mikä edustaa kriteeriä erottaa heidät nikotiinireseptoreista, jotka eivät ole herkkiä tälle molekyyliksi.

On olemassa suuri määrä muita antagonistiaineita, jotka sitoutuvat erityyppisiin muskariinireseptoreihin, joilla on erilainen affiniteetti. Joidenkin suhteen erilaisten affiniteettiarvojen yhdistelmä on tarkalleen sisällyttänyt nämä reseptorit yhteen tai toiseen kuvatuista luokista.

Osittainen luettelo muista antagonisteista sisältäisi: pirentsepiini, metoktramiini, 4-DAMP, himbatsiini, AF-DX 384, tripitramiini, darifenasiini, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 ja MT7; toksiinit, joista jälkimmäinen sisältyy vastaavasti vihreän ja mustan mamban myrkkyihin.

Esimerkiksi M1-reseptoreilla on korkea herkkyys pirentsepiinille; M2: t tryptramiinin, metoktramiinin ja himbatsiinin avulla; M3: t 4-DAMP: lla; M4 liittyvät läheisesti MT3-toksiiniin ja myös himbasiiniin; M5: t ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin M3: t, mutta AQ RA 741 on suhteessa niihin vähemmän.

Viitteet

1. Ganong WF: Neurotransmitters and neuromodulators, julkaisussa: Review of Medical Physiology, 25. painos. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Muskariinireseptoreiden rooli GABAergisen tartunnan moduloinnissa hippokampuksessa. Muisti lääkärintutkinnon saamiseksi. Madridin autonominen yliopisto. 2013.
3. Guyton AC, Hall JE: Sydän rytminen viritys, julkaisussa: Textbook of Medical Physiology, 13. painos; AC Guyton, JE Hall (toim.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, julkaisussa: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. painos; RF Schmidt et ai (toim.). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, julkaisussa: Physiologie, 6. painos; R Klinke et ai (toim.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Synaptisen transmission modulointi: Second Messengers, julkaisussa: Principles of Neural Science, 5. painos; E Kandel et ai (toimittajat). New York, McGraw-Hill, 2013.